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心脑血管相关用药安全性信息
【 日期:2010-4-7    发布:中国毒理学会 】

 

目录:
1. 奥马珠单抗
2. 氯吡格雷和质子泵抑制剂
3. 非选择性α阻断剂
4. 舍吲哚片
5. 哺乳期合理使用抗高血压药
6. 阿利吉仑
7. 盐酸吡格列酮
8. 托瑞米芬
9. 盐酸芬氟拉明
10. 盐酸哌甲酯
11. 糖尿病治疗药心血管疾病风险
12. 依托考昔
13. 噻托溴铵
14. 双膦酸盐类
15. 卡麦角林
16. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
17. 阿巴卡韦和去羟肌苷
18. 吗替麦考酚酯和麦考酚酸
19. 阿托伐他汀
20. 文迪雅(罗格列酮)
21. 利妥昔单抗
22. 甲磺酸培高利特
23. 马来酸替加色罗
24. 多潘立酮

1.美国发布奥马珠单抗早期安全警示

    2009年7月16日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息,宣布正在对奥马珠单抗(omalizumab,商品名:Xolair)的一项中期研究结果进行安全性评估。该项研究提示,与对照组相比,Xolair可能增加心血管和脑血管不良事件的风险。
    Xolair经批准用于中重度持续性哮喘的成年患者和青少年(12岁或以上)患者,这些患者的气源性致敏原检测为阳性,且无法通过吸入性糖皮质激素控制病情。
    此项名为“中重度哮喘患者的临床疗效和长期安全性评价” (EXCELS)的研究是一项针对近5000名接受Xolair治疗的患者的观察性研究,对照组大约纳入了2500名未接受Xolair治疗的患者。其主要目的是为了评估五年中使用Xolair治疗的长期安全性。受试者为12岁及以上的中重度持续性哮喘发作且气源性致敏原检测为阳性的患者。
    根据Xolair制药商基因泰克(Genentech)公司所提交的中期数据显示,与对照组相比,Xolair治疗组患者出现缺血性心脏病、心律失常、心肌病、心力衰竭、肺动脉高压、脑血管疾病、栓塞、血栓形成及血栓性静脉炎事件均有不同比例的增加。
  FDA不建议对Xolair处方信息进行修改,也不建议患者目前停用此药。在EXCELS研究评估完成之前,医护人员和患者应了解处方信息中所描述的风险与效益,并及时从EXCELS研究中获知有关心脑血管不良事件风险的最新信息。
    FDA有义务向公众发布正在进行的药品安全性评估的早期结果,但就这些数据还未得出任何结论。FDA将与基因泰克公司合作以获取进一步的资料,并将继续审查这些中期结果的有效性和局限性。FDA将在完成中期安全性数据分析后公布所有新的结果。目前EXCELS研究正在进行之中,预计将于2012年得出最终结果。

(美国FDA网站)

2.欧盟警告氯吡格雷和质子泵抑制剂合用可致血栓性不良事件

    2009年5月29日,欧洲药品管理局(EMEA)发布信息,称有研究显示,使用氯吡格雷的患者同时服用质子泵抑制剂(PPI)可能会降低氯吡格雷的疗效,从而导致血栓性不良事件的风险增加(包括急性心肌梗死)。
    氯吡格雷是一种用于预防近期有心脏病发作的患者再次复发的抗血小板药物,还可用于治疗因血凝块引起的其他问题,例如缺血性中风或急性冠状动脉综合征。氯吡格雷在体内可由一种非活性状态转化为活性状态。在欧盟经批准上市的含氯吡格雷的药品有Plavix、 Iscover、Clopidogrel BMS 和Clopidogrel Winthrop。
    质子泵抑制剂是用于预防和治疗胃灼烧和胃溃疡的药物,包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。由于氯吡格雷的副作用是会引起胃灼烧和胃溃疡,服用氯吡格雷的患者常常使用质子泵抑制剂来预防这些症状。近期公布的多项研究检验了氯吡格雷使用者的临床结果并引发了新的问题。总的来说,这些研究表明氯吡格雷和质子泵抑制剂类药物之间可能会发生显著的相互作用,质子泵抑制剂的使用会使氯吡格雷的疗效降低。
    对这一结果的一种解释是,一些质子泵抑制剂通过抑制氯吡格雷在体内转化为活性状态,从而降低了氯吡格雷的疗效,并增加了心脏病发作或其他凝血性不良反应(如中风)发生的风险。然而,由于不同的质子泵抑制剂对氯吡格雷药理机制的影响有所不同,同时研究也没有完全反映质子泵抑制剂对氯吡格雷活化的不同作用,因此可能还有其他原因来说明此类药品对氯吡格雷的作用。
    汇总所有数据,欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)及其药品警戒工作组(PhVWP)建议修改所有含氯吡格雷的产品信息,说明除非有绝对的必要,否则质子泵抑制剂和含氯吡格雷药品不宜联合使用。因此,含氯吡格雷药品的上市许可商将尽快提交变更申请,以对其产品信息做出修订。
    此外,CHMP还建议提供关于其他药物对氯吡格雷转化的抑制性的进一步信息,以及与基因变异有关的导致氯吡格雷在一小部分患者体内(即所谓的“CYP2C19弱代谢者”)不能完全转化为活性状态的信息。

(EMEA网站)

美国发布氯吡格雷早期安全性信息

    近期,美国食品药品监督管理局(FDA)发布有关氯吡格雷(clopidogrel,商品名Plavix)的早期安全性信息。信息中称FDA在发表的报告中发现一些患者使用氯吡格雷的疗效不如其他患者。引起药效不同的原因可能是因为基因的差异导致患者体内氯吡格雷的代谢不同[1,2],或同时使用了干扰氯吡格雷代谢的药物[3]
    氯吡格雷是一种用于预防因血块凝结引起心脏病发作和中风的抗血小板药物。它是一种前体药物,只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性。因此了解机体代谢氯吡格雷的差异以及其它药物对其代谢的影响是十分重要的。
    质子泵抑制剂(PPIs)是常与氯吡格雷联合使用的药物。一些报告表明,某些PPIs会通过抑制氯吡格雷活化酶来降低该药物的疗效[3,4],其他的报告并没有显示出这种作用[5,6]。PPIs会减少胃酸的分泌,可用于治疗频繁的胃灼热和胃溃疡。而氯吡格雷会刺激胃肠,所以PPIs常常会和氯吡格雷联合使用,用来减少氯吡格雷的刺激作用。PPIs包括奥美拉唑(omeprazole,商品名Prilosec和Zegerid)、兰索拉唑(lansoprazole,商品名Prevacid)、潘托拉唑(pantoprazole,商品名Protonix)、雷贝拉唑(rabeprazole,商品名Aciphex)及埃索美拉唑(esomeprazole,商品名Nexium)。除奥美拉唑外,其他均为处方药。目前,FDA还不明确其他减少胃酸分泌的药物,如H2受体拮抗剂(Zantac、Pepcid、Tagamet和Axid)或抗酸剂是否也能够干扰氯吡格雷抗凝血活性。
    氯吡格雷的制药商赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)和百时美施贵宝公司(Bristol-Myers)已经同意与FDA合作,通过研究获取更多信息,来更好地了解基因因素和其他药物(尤其是PPIs)对氯吡格雷药效的影响,以及如何最佳地使用氯吡格雷。
    FDA认识到尽快获得这些数据的重要性。制药商也同意在一定期限内完成研究。一旦收到制药商提供的最新信息,FDA会立刻进行评估,届时将向公众发布评估结果和建议。在获取进一步的信息之前,FDA建议:
  医护人员可以继续开具氯吡格雷处方,同时患者应在医护人员的指导下继续使用该药物,因为氯吡格雷可以有效地预防因血块凝结引起的心脏病发作和中风;
  对于使用氯吡格雷的患者,医护人员应重新评估开始使用或继续使用PPI(包括非处方药奥美拉唑)的必要性;
  正在使用或将要使用PPI(包括非处方药奥美拉唑)的患者如果要使用氯吡格雷,应向医护人员咨询。
参考信息:
1. Frere C et al, Effect of cytochrome P450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 101:1088-93.
2. Trenk et al. Cytochrome P450 2C19 681G A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1925-34.
3. Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin)Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:256-60.
4. Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4:2508-9.
5. Small DS et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008; 48: 475-484.
6. Siller-Matula JM et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel.  Am Heart J 2009; 157:148.e1-148.e5.

(FDA网站)

美国评估认为奥美拉唑和埃索美拉唑不会增加心脏病风险

    2007年12月10日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了关于奥美拉唑(商品名:Prilosec)和埃索美拉唑(商品名:Nexium)的最新安全性评估结果。FDA对奥美拉唑和埃索美拉唑的两项研究数据进行了全面评估。根据评估结果,FDA认为长期服用奥美拉唑或埃索美拉唑不会增加心脏问题的风险,并建议医护人员可继续开具奥美拉唑和埃索美拉唑处方,患者也可以继续按照药品说明书服用两种药物。
    Prilosec和Nexium均是质子泵抑制剂(PPIs)类药品,通过减少胃酸起作用,可用于治疗胃食管返流病、食道腐蚀和溃疡。在美国,Prilosec和Nexium都是处方药,Prilosec还是治疗频繁心绞痛的非处方药。
    2007年5月29日,Prilosec和Nexium的制药商阿斯利康公司向FDA和全球其他监管部门提交了Prilosec和Nexium的初步评估报告。报告称,长期使用Prilosec或Nexium的患者出现心脏病发作、心力衰竭和心源性猝死的风险可能有所增高。2007年8月9日,FDA开始对奥美拉唑和埃索美拉唑的最新安全性数据进行评估,初步评估结果显示,当前的数据不能表明患者服用奥美拉唑和埃索美拉唑会出现更多心脏方面的风险(详见《药物警戒快讯第44期》)。此次FDA发布的评估结果与FDA最初的结论是一致的。
    以下为关于奥美拉唑和埃索美拉唑的研究情况:
    奥美拉唑:欧洲进行了一项为期14年的在严重胃食管反流病(GERD)患者中进行的研究。此项研究随机抽取了154位患者服用奥美拉唑进行药物治疗,144位患者接受手术治疗。研究过程中,超过半数的患者在研究结束前退出。针对此项研究,FDA要求研究者对所有参与研究的患者进行随访(包括退出治疗的患者)以获取更多信息。FDA随后的分析发现,在奥美拉唑药物治疗组中,8位患者因心脏问题死亡(死于心力衰竭或猝死),9位患者出现了非致命性的心脏病;在手术治疗组中, 2位患者死于心脏问题,2位患者出现了非致命性心脏病。两组患者心脏方面的问题在研究第一年中就有所体现,并随时间继续存在。
    然而,两组患者的健康状态存在很大差别。药物治疗组患者中有6位有心脏病史,其中3位最后死于心脏问题,而手术治疗组患者均无心脏病史;另外,两组患者的平均年龄也存在差别,药物治疗组患者的平均年龄要比手术治疗组的患者大4岁。至研究后期,年龄为60岁以上的患者在药物治疗组人群中占88%,而在手术治疗组仅占77%。
    上述发现表明,手术治疗组中的患者年龄较小并更加健康。这些差异造成研究中的偏差并严重影响了研究数据。此外,很多被分配在手术治疗组中的患者退出了研究,还有一些患者同时接受了手术和药物治疗,这些因素导致难以评估奥美拉唑是否会引起或加重心脏问题。
    埃索美拉唑:第二项研究对5年中服用埃索美拉唑和接受手术治疗患者的跟踪随访信息进行了比较,此项研究目前仍在进行。研究随机抽取了266位患者服用埃索美拉唑和288位患者接受手术治疗。手术治疗组有40位患者退出了研究。研究的初步数据表明,两组患者出现心脏问题的数量有所不同。但FDA分析发现两组出现心脏问题的患者数量较为相似,出现非致命性心脏病患者中有5位是服用埃索美拉唑的患者,4位是接受手术治疗的患者。研究中尚无患者死于心脏方面的问题。
    FDA对上述研究中的初步结论得到另外一些研究数据的支持,包括一个关于奥美拉唑的14项对照性研究(其中4项为安慰剂对照试验)。根据目前的数据,FDA的结论是,上述两组小型长期研究中早期分析反映的心脏病发作以及其他心脏问题的差异不能说明为药物因素导致。

(FDA网站)

编者提示:
1.检索SFDA基础数据库,奥美拉唑和埃索美拉唑在我国均有生产和进口。
2. 国内奥美拉唑和埃索美拉唑说明书中均无心脏方面的不良反应提示。

美国对奥美拉唑和艾美拉唑进行安全性评估

    近日,美国食品药品监督管理局(FDA)收到关于奥美拉唑(商品名:Prilosec)和艾美拉唑(商品名:Nexium)的最新安全性信息,并正对其进行评估。Prilosec和Nexium的制药商阿斯利康公司对两项小型长期临床研究(针对胃食管返流病患者)提供的新信息进行了评估,并于2007年5月29日向FDA和全球其他监管部门提交了初步的评估报告。在两项研究中,胃食管返流病患者被随机分配服用药物(奥美拉唑或艾美拉唑)组或接受手术组。通过对Prilosec的研究以及正在进行的对Nexium的分析发现,与接受手术的患者相比,长期使用Prilosec或Nexium的患者出现心脏病发作、心力衰竭和心源性猝死的风险可能有所增高。
    Prilosec和Nexium是质子泵抑制剂(PPIs)药品的一类,通过减少胃酸起作用,可用于治疗胃食管返流病、食道腐蚀和溃疡。在美国,Prilosec和Nexium都是处方药, Prilosec还是治疗频繁心绞痛的非处方药。
    FDA认为虽然这两项研究都搜集了安全数据,但研究方案并不是为心脏病发作之类的心脏问题而设计。因此,对这些搜集到的药品安全信息仍然难以评估。此外,许多被随机安排接受手术的患者退出了研究而没有接受手术。与服用奥美拉唑或艾美拉唑的患者相比,接受手术的患者都比较年轻,有心脏疾病史和心脏风险因素的可能性小。两组患者之间的差别可能导致研究中的安全数据有所偏差。
    一个关于14项奥美拉唑的对比性研究分析进一步证明了FDA的初步结论,在这14项研究中有4项安慰剂对照性研究。在这些研究中,患者接受了长达2年的治疗,服用奥美拉唑的患者比服用安慰剂的患者所出现的心脏病发作或其他心脏疾病风险更小。虽然这些研究未能详细评估关于心脏疾病的风险,并且对患者的随访也不全面,但至少没有说明服用奥美拉唑会引起更多心脏方面的风险。FDA将继续对这些数据进行评估。
    目前,FDA的初步结论是:当前数据并不能说明使用奥美拉唑和艾美拉唑的患者存在更多心脏方面的风险。因此,FDA认为医护人员和患者不需要改变处方或更换现在使用的药品。
    FDA将继续向公众发布正在进行的药品安全评估信息,并计划在3个月内完成评估,届时将发布评估结论及结果性建议。

(FDA网站)

3.欧盟修改非选择性α阻断剂产品信息

    2009年5月18日,英国药品与健康产品管理局(MHRA)公布了欧洲开展的一项关于并用非选择性α阻断剂和磷酸二酯酶-5-抑制剂(PDE-5-I)导致血压降低的评估结论。
    口服PDE-5-I和非选择性α阻断剂可分别用于治疗勃起机能障碍和良性前列腺增生。大约有50%的男性在50岁左右会患有良性前列腺增生,同时大约有50%会出现不同程度的勃起机能障碍,并可能有相当多的男性同时患有这两种疾病。因此,有一部分的男性可能会同时使用这两种药物。由于这两类药物都属于血管扩张剂,同时服用可能导致血压降低,从而出现低血压的症状。
    药物警戒工作组(PhVWP)评估的α阻断剂包括非选择性α阻断剂多沙唑嗪、特拉唑嗪和哌唑嗪(亦可用于治疗高血压),以及尿道选择性α阻断剂坦洛新和阿夫唑嗪。数据主要来源于临床相互作用研究、成员国药品不良反应数据库所收到的自发报告、3种PDE-5-I的参考信息。
    在对药品安全性的讨论期间,非选择性α阻断剂的相关上市许可持有者可能已经主动在药品特性概要中添加了一些内容来阐述这一风险。但鉴于经许可上市的非选择性α阻断剂产品众多,需要在欧盟内经过协商并确定统一的修订内容。
药物警戒工作组认为含有多沙唑嗪、特拉唑嗪和哌唑嗪的产品信息应做出以下修改:
    药品特性概要(SPC)
    4.4部分
    “磷酸二酯酶-5-抑制剂(如sildenafil/西地那非、tadalafil/他达拉非、vardenafil/伐地那非)与/…/的并用可能导致一些患者出现低血压症状。为了使直立性低血压的风险最小化,患者在开始使用磷酸二酯酶-5-抑制剂之前应坚持接受α阻断剂的稳定治疗。”
    4.5部分
    根据4.5部分的个体结构,可能必须添加一段介绍性的文字,例如:“磷酸二酯酶-5-抑制剂(如sildenafil/昔多芬、tadalafil/他达那非、vardenafil/伐地那非)与/…/的并用可能导致一些患者出现低血压症状。”(参见4.4部分)。
    患者信息(PIL)
    第2部分:其他药品的使用
    “一些使用α阻断剂治疗高血压或前列腺增生的患者可能出现眩晕或头晕,可能是因为坐下或起身太快而导致血压过低而引起的。某些患者在同时服用勃起机能障碍(阳痿)治疗药物和α阻断剂时出现了这些症状。为降低上述不良反应发生的可能性,你应该在开始使用勃起机能障碍治疗药品之前,按每日的常规剂量服用α阻断剂。”
    鉴于还没有证据显示尿道选择性α阻断剂(坦洛新和阿夫唑嗪)会导致血压额外降低这一不良反应,目前还不需要对此类药品的特性概要和患者信息做出此方面的修改。

(MHRA网站)

4.FDA审查结果表明舍吲哚片可能导致心脏性猝死

    2009年4月6日《今日医学要闻》(MedPage Today)报道,根据FDA的一项审查结果,作为治疗精神分裂症的有效安定药——舍吲哚片(sertindole,商品名:Serdolect)可能会导致心脏性猝死。在发布此项审查结果后,FDA将召开药品咨询委员会会议,决定这一风险是否会影响该药品的上市。该药品现已在其他国家用于治疗精神分裂症。

(DIA Daily)

5.英国MHRA建议哺乳期合理使用抗高血压药

    英国药品和健康产品管理局(MHRA)在2009年5月第10期《Drug Safety Update》中提出了哺乳期安全使用抗高血压药的建议。
    血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂被批准用于治疗高血压等疾病,尤其适用于那些血压较高的年轻患者(但不包括黑色人种)和那些存在并发症的患者,如糖尿病性肾病患者。甲基多巴一般作为妊娠期和哺乳期的抗高血压药,但对一些妇女不适用,可能需要选择其他治疗方法。
    ACE抑制剂的分子一般较小,因此有可能转移到乳汁中。除卡托普利外,ACE抑制剂的活性代谢物都有着较长的消除半衰期;但是,这些活性代谢产物口服很少被吸收。有关哺乳期使用ACE抑制剂的数据较少,且主要与卡托普利、依那普利和喹那普利有关;有研究表明这些药物可以转移到乳汁中[1-3]。尽管通过乳汁进入婴儿体内的药物水平可能不会产生临床作用,但也没有证据可排除造成新生儿,尤其是早产儿低血压的风险。
    目前还没有使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的这方面数据。此类药物分子也较小,能够转移到乳汁中。一些未公布的研究表明在泌乳大鼠的乳汁中发现了这些药物。然而,大多数血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与母体血浆蛋白结合率很高,能够有效限制药品进入乳汁中。乳儿暴露于药物的作用尚未知晓。
    MHRA向医务人员提出以下建议:
    对于ACE抑制剂:
??卡托普利、依那普利、喹那普利:如果母乳喂养,不推荐在分娩后的几周内使用此类药品,因为可能导致严重新生儿低血压,早产儿风险可能更高。当婴儿长大一些后,如果ACE抑制剂对于母亲来说是必要的,可考虑使用,建议密切监测婴儿低血压症状。
??雷米普利、赖诺普利、福辛普利、群多普利、莫昔普利、培哚普利:不推荐哺乳期用药。此期间应使用其他更为安全的药品治疗,尤其是对于新生儿和早产儿。
    对于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:
??不推荐哺乳期用药。此期间应使用其他更为安全的药品治疗,尤其是在哺乳新生儿和早产儿时。
参考信息:
1、Devlin RG and Fleiss PM. Captopril in human blood and breast milk. J ClinPharmacol 1981; 21:110–13.
2、Redman CW,etal.The excretion of enalapril and enalaprilat in human breast milk. Eur J ClinPharmacol 1990; 38:99.
3、Begg EJ, et al. Quinapril and its metabolite quinaprilat in human milk. Br J ClinPharmacol 2001; 51:478–81.

6.EMEA建议增加阿利吉仑的禁忌症和警告

    2009年2月19日,欧洲药品管理局(EMEA)建议在阿利吉仑片的药品信息中增加新的禁忌症,说明阿利吉仑不得用于曾经使用过该药且出现血管性水肿的患者;同时建议增添警告信息,说明出现血管性水肿体征的患者应该停止用药并就诊。
阿利吉仑(aliskiren)于2007年8月在欧盟范围内被批准用于治疗原发性高血压,商品名包括:Rasilez、Enviage、Sprimeo、Tekturna和Riprazo。
    血管性水肿(Angioedema)以皮肤、皮下组织和粘膜(如口腔内壁和喉咙)出现水肿为特征,发作很快。少数病例喉部出现水肿会导致气道阻塞,十分危险。
    EMEA已收到阿利吉仑的血管性水肿或类似不良反应的报告。根据对已有证据的评估,EMEA人用药品委员会认为,含阿利吉仑的药物治疗原发性高血压的效益仍大于风险,但可能会发生血管性水肿这种罕见、严重的不良反应。因此,委员会建议:
  医护人员不应对曾使用过阿利吉仑药物并出现血管性水肿的患者开具任何含阿利吉仑药物的处方。
  任何患者如果出现血管性水肿体征,应立刻停止用药并就诊。
  EMEA的建议已经发送给欧洲委员会,以便其做出具有法律约束力的决策。
  阿利吉仑与氢氯噻嗪复合制剂(Rasilez HCT)的药品信息中已包含了这一禁忌症和警告。

(EMEA网站)

英国MHRA警告阿利吉仑的不良反应

    英国药品和健康产品管理局(MHRA)在2009年5月第10期《Drug Safety Update》中报道了阿利吉仑的不良反应。
    阿利吉仑(Aliskiren,商品名Rasilezt)是第一个通过直接抑制肾素而产生抗高血压作用的新型药物,推荐剂量为150mg,每天1次。对于血压得不到有效控制的高血压患者,剂量可达到300mg,每天1次。
    血管性水肿
    血管性水肿是阿利吉仑的罕见、严重的不良反应,发生迅速,如果累及喉部将十分危险,会导致气道阻塞。
    急性肾衰竭
    已收到肾功能障碍患者使用阿利吉仑出现急性肾衰竭的报告。肾动脉狭窄患者使用阿利吉仑会导致肾损害风险升高,包括肾衰。
    合并使用非甾体抗炎药
    非甾体抗炎药能降低阿利吉仑的抗高血压效应。在一些有肾功能障碍风险因素的患者中(如脱水、老年患者),阿利吉仑与非甾体抗炎药联合使用可能导致更严重的肾功能损害,包括急性肾衰(在停药后常可恢复)。
MHRA向医务人员提出以下建议:
  以前使用阿利吉仑发生血管性水肿的患者不应再使用该药。
  应告诫患者,如果出现血管性水肿症状,如脸部、眼、唇和/或舌、手和脚肿胀,或呼吸、吞咽困难,应及时停药并就诊。
  肾动脉狭窄患者或存在肾功能障碍风险因素的患者(包括低血容量症、心脏病、肝病、肾病)使用该药应格外谨慎,因为容易导致急性肾衰。如果肾衰体征出现,应立即停药。
  非甾体抗炎药能降低阿利吉仑的抗高血压效应。使用阿利吉仑的老年患者或存在肾功能障碍风险因素的患者,如果联合使用非甾体抗炎药可能导致严重肾损害。

(MHRA网站)

7.SFDA修订盐酸吡格列酮制剂说明书

    2009年4月2日,国家食品药品监督管理局(SFDA)发布《关于修订国内盐酸吡格列酮制剂说明书的通知》。通知称,为控制盐酸吡格列酮制剂的使用风险,保护患者用药安全,国家食品药品监督管理局决定对盐酸吡格列酮制剂的说明书进行修订。
    1.在说明书的顶端增加有关充血性心力衰竭的黑框警告内容:
    噻唑烷二酮类药物,包括吡格列酮,在某些患者中有导致或加重充血性心衰的危险(参见[注意事项])。开始使用本品和用药剂量增加时,应严密监测患者心衰的症状和体征(包括体重异常快速增加、呼吸困难和/或水肿)。如果出现上述症状和体征,应按照标准心衰治疗方案进行处理,而且必须停止本品的应用或减少剂量。心衰患者禁止使用本品。 
    2.在不良反应项下增加以下内容:
    黄斑水肿:有国外上市后的报道,服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮,发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降,但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降,医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。除此之外,无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常,只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。
    骨折:在国外的一项关于2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的随机临床试验中,研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期34.5个月的随访过程中,吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%(44/870),而安慰剂组仅为2.5%(23/905)。这个差异在治疗开始一年后就出现了,并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折,包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%(30/1735),与安慰剂组的2.1%(37/1728)没有明显增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时,尤其是女性患者,要考虑到骨折的风险,并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

(SFDA网站)

加拿大更新吡格列酮说明书强调心脏衰竭风险

    2008年12月19日,加拿大卫生部发出通知,提醒糖尿病患者注意盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride,商品名:Actos)的处方信息已进行了修改。
  加拿大卫生部要求Actos制药商加强说明书中关于心脏衰竭风险的提示,强调正确用药。Actos药品专论中添加了以下新信息:
  禁忌部分:Actos不得用于任何阶段的心力衰竭患者;
  警告和注意事项部分:尚未批准Actos与二甲双胍和磺脲类药物同时使用,即三种药物不得同时使用。
    Actos用于治疗‖型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)。尽管此前的药品说明书中阐述了心脏衰竭的风险,但通过对Actos的安全性评估,加拿大卫生部认为有必要增加新的用药限制,以更好地控制药品风险。
    糖尿病患者发生心衰的风险较高,或者已经患有了心脏病,因此更有可能出现心血管方面的不良事件。Actos会进一步增加心脏衰竭的风险,因此不应将此药用于有心衰病史的患者。如果患者在服用Actos时出现体重迅速增加、肿胀、虚弱或呼吸急促等心脏衰竭症状,应立刻向医务人员报告。
    Actos可用于经饮食控制、体育锻炼以及单独使用二甲双胍或磺脲类药物后血糖仍不能得到控制的糖尿病患者。Actos可与上述两种药物中的任何一种同时使用,但不得将这三种药物同时服用。
    此外,加拿大卫生部还提醒患者,加拿大尚未批准Actos与胰岛素联合使用。

(加拿大卫生部网站)

8.EMEA建议托瑞米芬增加新的禁忌症

    2009年1月22日,欧洲药品管理局(EMEA)发布信息,信息中建议Orion Pharma公司生产的托瑞米芬(Fareston)不应用于患有QT间期延长或其他心脏疾病的患者。QT间期是指在心电图上从Q波开始至T波结束的时间段。QT间期延长患者会出现室性心律失常的风险。
    Fareston于1996年在欧盟获准上市,用于治疗绝经后妇女的荷尔蒙依赖型转移性乳腺癌的内分泌治疗。由于Fareston可能导致患者QT间期延长,欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)对该药品进行了审查。
    CHMP在2009年1月19至22日的会议中完成了对现有数据的审查,并认为尽管患者服用Fareston的效益大于风险,但应该限制该药品的使用。CHMP建议有以下症状的患者应该禁用Fareston:
  QT间期延长患者;
  电解质紊乱,尤其是低血钾症患者;
  心动过缓(心率异常缓慢)患者;
  伴有左室射血分数下降的心力衰竭(心脏泵血功能不足)患者;
  有症状性心律失常病史(心脏节律异常)的患者;
    此外,CHMP建议Fareston也不应与其他延长QT间期的药物一同使用。
    CHMP建议医生应根据最新的产品信息开具Fareston处方,患者在服用该药品时以及有任何相关疑问应咨询医生或药剂师。

(EMEA网站)

9.SFDA发布关于停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明的公告

    2009年1月8日,国家食品药品监督管理局(SFDA)发布关于停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明原料药和制剂的公告,公告中称国家药品不良反应监测中心的监测数据表明,使用盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应。
    SFDA组织专家对该品种进行了综合评价,认为:国内外监测和研究资料表明,该药品用于减肥风险大于利益。为保障公众用药安全,根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》,决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂在我国的生产、销售和使用,撤销其批准证明文件。已上市销售的药品由生产企业负责召回,在所在地药品监督管理部门监督下销毁或者处理。

(SFDA网站)

10.SFDA修订盐酸哌甲酯制剂说明书

    2009年1月24日,国家食品药品监督管理局(SFDA)发布《关于修订盐酸哌甲酯制剂说明书的通知》。《通知》称,为控制盐酸哌甲酯制剂的使用风险,保护患者用药安全,国家局决定对盐酸哌甲酯制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下:
    一、说明书〔不良反应〕增加以下内容:血压升高、心率增快、精神病恶化、双向精神障碍/躁狂症发作、新的精神症状或躁狂症状、儿童和青少年攻击行为、生长抑制、癫痫发作、视觉异常等。
    二、说明书〔注意事项〕增加以下内容:
    1.已见有结构性心脏异常或其他严重心脏病的儿童和青少年使用盐酸哌甲酯治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)发生猝死的报道。
    2.已见成年患者正常使用盐酸哌甲酯治疗ADHD发生猝死、中风和心肌梗塞的报道。
    3.盐酸哌甲酯可引起平均血压和平均心率中度升高(约2-4mmHg,3-6bpm),在个别患者中出现大幅度升高。
    4.对存在相关风险因素的病人,在用药前应考虑对其心血管系统进行深入评估。
    5.一些需要长时间使用ADHD治疗药的患者,应对他们的心血管状态进行定期医疗检查。

(SFDA网站)

11.美国发布Ⅱ型糖尿病治疗药心血管疾病风险评估指南

    2008年12月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息,建议正在研发新的Ⅱ型糖尿病治疗药的制药商提供相关证据,证明药品不会增加诸如心脏病发作的心血管疾病风险。该建议作为行业内新指南的一部分,适用于所有目前正在研发的糖尿病治疗药。
    FDA药品评估和研究中心代谢和内分泌药物处主任Mary Parks博士说,“我们需要更好地了解新的糖尿病治疗药的安全性。因此,制药商应在药品研发期间开展更加全面的研究,评估药品导致心血管疾病的风险。FDA的指导性文件对如何进行此项评估提出了建议。”
    美国有超过2300万人被诊断为患有Ⅱ型糖尿病或糖尿病,这是一种以高血糖为特征的慢性代谢紊乱性疾病。糖尿病患者出现心脏病的风险概率是非糖尿病人群的2-4倍。目前没有任何被批准用于治疗糖尿病的药物被有力地证明能降低这一风险。发布此项指导性文件的目的是由于糖尿病通常要接受终身治疗,处方人员和患者需要更多地了解他们所使用的糖尿病治疗药是否会增加心脏病发作的风险。该指南的具体要求是依据2008年7月FDA内分泌和代谢咨询委员讨论的结果提出的。
    该指南已正式生效,建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中设计更加合理的试验方案和数据收集方法,并特别建议这些研究应能证明新的糖尿病治疗药与现有的治疗药相比,将不会增加心血管疾病的发生风险,尤其是当这些药物用于老年患者或肾损伤患者时。
    同时,FDA还建议制药商组织心脏病学专家对临床试验中的心血管不良事件进行分析,这些专家不必知道哪些患者服用了糖尿病治疗药、哪些服用了安慰剂。根据这些分析结果,FDA能更好地确保药品说明书中所包含的药品安全性和有效性信息的全面性,将有助于处方人员和患者更好地确定Ⅱ型糖尿病的治疗药。
    FDA对目前上市的抗糖尿病药在遵照药品说明书使用时的安全性和有效性仍然很有信心,并建议医患双方一起选择最恰当的药物来控制血糖。
    FDA已经向100多家提交Ⅱ型糖尿病治疗药临床研究申请的制药商发送了体现该指南要求的通告文件。对那些已被批准的糖尿病治疗药采取何种措施,FDA还在继续评估中,并会就此问题发布进一步的指导性文件。

(EMEA网站)

美国增加黑框警告警示糖尿病药物的心力衰竭风险

    2007年8月14日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布:一些Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)治疗药物制造商已同意对该类药物的心力衰竭风险以黑框警告的形式进行警示。此次更新警告强调了Ⅱ型糖尿病治疗药可能导致一些患者出现心力衰竭或使其恶化。
    经过对上市后不良事件报告的评估,FDA决定更新所有噻唑烷二酮类抗糖尿病药品的说明书,添加关于心力衰竭风险的黑框警告。此类药物包括文迪亚(罗格列酮)、Actos (吡格列酮)、 Avandaryl (罗格列酮和格列美脲复方制剂) 、Avandamet (罗格列酮和二甲双胍复方制剂)和Duetact (盐酸吡格列酮和格列美脲复方制剂)。使用药物治疗并结合饮食和运动疗法,能够改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖水平。FDA要求制药商葛兰素史克和日本武田公司对该类药品存在的风险进行说明。
    FDA药品审评研究中心主任、医学博士Steven Galson 表示,“通过FDA的药品上市后监测项目,我们严密监控上市药品出现的新的安全性问题,必要时会采取措施,向患者和医护人员发布新的信息。新增的黑框警告说明FDA对此类风险存在忧虑,尽管警告信息已在药品说明书列出,但仍存在未认真监测心力衰竭症状便向患者开具处方的情况。”
    通过不良事件报告的评估,FDA在患者中发现了明显的体重增加和浮肿迹象,这些均为心力衰竭的征兆。FDA指出,持续治疗可能导致严重的后果甚至死亡。
    此次警告建议医护人员应仔细观测患者的心力衰竭征兆和症状,包括体重激增、呼吸短促及用药后出现浮肿。出现这些症状并随后发展为心力衰竭的患者应接受监控,并考虑选择其他药物。有疑问的患者请与医护人员联系,以讨论可替代的疗法。以下严重心力衰竭患者不得使用此类药物:行动明显不便者、仅在休息或坐卧时才感觉身体舒适者。
    FDA仍在继续对文迪亚及其可能增加心脏病发作的风险进行评估。2007年7月30日,FDA内分泌代谢咨询委员会和药品安全和风险管理咨询委员会建议文迪亚可以继续上市,但应在说明书中进一步强调关于心脏病发作风险(缺血风险)的警告。

(FDA网站)

12.欧盟再次警告依托考昔不适用于部分高血压患者

  2008年9月,欧洲药品管理局(EMEA)发布默沙东公司告医务人员的信,再次警告90mg依托考昔不适用于血压未得到控制的高血压患者。
  信中称,EMEA近期完成了对90mg依托考昔(etoricoxib,商品名:ARCOXIA)用于治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎的效益/风险评估,此次评估包括对全科医疗机构研究数据库(General Practice Research Database)的分析。研究显示,尽管已经向医护人员通告使用依托考昔会增加高血压相关不良事件的发生风险,并禁用于血压未得到控制的高血压患者,仍有一定数量收缩压大于150mmHg和/或舒张压大于90mmHg的患者使用了依托考昔。
  因此,公司要求处方医师注意以下加强的安全性建议:
  依托考昔不适用于血压持续高于140/90mmHg且未得到控制的患者。
  所有接受依托考昔治疗的患者应在开始用药后的两周内监测血压,并在随后定期进行监测。
  这些修订内容现已添加入英国依托考昔的批准文件中,EMEA也将发布修订后的产品特性摘要(SmPC)。

(EMEA网站)

欧盟警告依托考昔的心血管不良反应

  2008年6月26日,欧洲药品管理局(EMEA)发布信息,称已结束对依托考昔(etoricoxib)的效益/风险评价,并得出结论:依托考昔可以用于治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎,但建议对其产品说明书进行修订,加入有关心血管不良反应的警告。
  依托考昔是一种非甾体类抗炎药(NSAID),目前用于缓解骨关节炎、风湿性关节炎症状,以及急性痛风性关节炎引起的疼痛和症状的治疗。此外,依托考昔用于强直性脊柱炎的适应症正在审批中。
  在对此新增适应症审批的过程中,发现该药治疗强直性脊柱炎(每日一次,每次90mg)时存在心血管安全性问题,且此安全性问题扩大到了对风湿性关节炎的治疗,因为治疗风湿性关节炎与强直性脊柱炎使用同样的剂量。法国要求EMEA的人用医疗产品委员会(CHMP)对依托考昔长期治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎的效益与风险进行评价,以决定是否应在欧盟内继续维持、变更、中止或撤销此类药品的上市许可。此次审查不涉及药品对骨关节炎和急性痛风性关节炎的治疗。
  根据对全部数据的回顾分析,CHMP得出结论,按照每天一次、每次90mg的剂量,依托考昔治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎的效益大于风险,因此建议批准在依托考昔(商品名:Arcoxia)的适应症中增加强直性脊柱炎,并继续保留风湿性关节炎。但是委员会建议修改现有说明书中关于高血压患者的使用禁忌,说明血压持续高于140/90 mmHg且未得到控制的患者不适于服用此药品;建议在说明书中增加警告,说明在服用此药品之前应控制高血压,并在开始用药后进行每两周的定期监测。
  EMEA要求医生按照修订后的说明书处方依托考昔,建议医生和患者密切注意任何心血管不良反应的体征和症状。

(EMEA网站)

编者提示:依托考昔片(商品名:安康信)由默沙东公司在我国进口,适用于治疗急性痛风性关节炎(只适用于症状急性发作期),推荐剂量为120毫克,每日1次,最长使用8天。

13.美国发布噻托溴铵与卒中风险的安全性信息

  美国食品药品监督管理局(FDA)曾于2008年3月18日发布有关噻托溴铵(tiotropium bromide,商品名:Spiriva HandiHaler)的早期安全性信息,称生产商勃林格殷格翰制药公司已对29项临床试验进行了汇总分析,结果显示接受噻托溴铵治疗的患者发生卒中的风险(1000名患者中有2例)比接受安慰剂治疗的患者略高。噻托溴铵是一种吸入型抗胆碱药,用以治疗慢性阻塞性肺病伴随支气管痉挛。
  2008年10月7日FDA再次发布有关噻托溴铵的更新信息,称现已收到勃林格殷格翰制药公司提交的UPLIFT研究的初步数据,结果显示,与安慰剂相比噻托溴铵不会增加发生卒中的风险。UPLIFT(Understanding the Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium)是一项大型安慰剂对照临床试验,纳入了约6000名慢性阻塞性肺病患者,为期4年。
  近期发表的两篇文章[1,2]报告了患者接受噻托溴铵或吸入型抗胆碱药增加死亡和/或心血管事件的风险,两项研究都审查了心血管事件的发生情况。Singh[1]等对17项临床试验进行了系统的回顾和汇总分析,这些试验共纳入了14783名患者,使用吸入型抗胆碱药治疗慢性阻塞性肺病。Lee[2]等对32130名患者进行了病例对照研究,这些患者也使用了吸入型药物(包括吸入型抗胆碱药)来治疗慢性阻塞性肺病。
  FDA希望在2008年11月收到UPLIFT的完整报告。此项研究的结果也将有助于说明近期两篇文献中提到的关于噻托溴铵的一些问题。根据从UPLIFT所得出的信息量,对研究结果的全面分析将耗时数月,届时FDA将发布UPLIFT的最终研究结果以及关于噻托溴铵和卒中风险的所有数据。
参考信息:
1. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2008; 300 (12): 1439-1450.
2. Lee TA, Pickard S, et al. Risk of Death Associated with Medications for Recently Diagnosed Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Annals of Internal Medicine 2008; 149: 380-390.

(FDA网站)

14.美国FDA认为双膦酸盐类药物与房颤风险无明确相关

  2008年11月12日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息称,双膦酸盐类药物与心房颤动风险增加之间没有明显的关联性。
  发表在2007年5月3日的《新英格兰医学杂志》上的文章显示,在两项不同的研究中,严重房颤事件的发生率在服用双膦酸盐类药物Reclast和Fosamax的65-89岁女性骨质疏松症患者中有所增加。此文章引起了FDA的关注,并于2007年10月1日宣布正在对双膦酸盐类药物增加房颤的风险进行评估。FDA当时获得的数据(包括Reclast骨质疏松症的新药申请数据)显示严重房颤风险有所增加,并且这一风险在Reclast说明书中有所体现。
  自2007年10月1日起,FDA要求阿伦膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸的制药商提交安慰剂对照性临床试验资料,以评估双膦酸盐类药物潜在的房颤风险。四家制药商提交的数据包括19687名服用双膦酸盐类药物的患者信息和18358名安慰剂组患者信息,跟踪随访时间从6个月到3年不等。每项研究中房颤事件均较罕见,大多数研究中只出现两例或更少。服用双膦酸盐类药物和安慰剂组的房颤事件发生率绝对差异为0-0.3%。然而,另一项有关唑来膦酸的大型研究显示,严重房颤事件发生率的增加有统计学意义。
  综合所有研究结果,FDA认为双膦酸盐类药物与严重或非严重房颤发生率升高之间没有明显的关联性,增加给药剂量和延长服药周期与房颤发生率的增加也没有关联性。
  基于对当前数据的评估结果,FDA认为医务人员无需更换双膦酸盐类药物处方,患者也无需停止双膦酸盐类药物的治疗。
  FDA已注意到文献及流行病学研究结果的不一致性。为进一步弄清这一问题,FDA正在考虑开展更多流行病学研究的可行性。此外,FDA将继续观察患者服用双膦酸盐类药物的上市后不良反应报告。
  双膦酸盐类药物主要用于提高骨质疏松症患者的骨密度,减少骨折风险;还可用于减缓佩吉特(Paget’s)骨病患者的骨翻转,治疗癌症患者的骨转移以及减缓癌症患者血钙增高。FDA批准上市的双膦酸盐类药物共有7种:阿伦膦酸钠(Fosamax、Fosamax Plus D)、依替膦酸二钠(Didonel)、伊班膦酸钠(Boniva)、帕米膦酸二钠(Aredia)、利塞膦酸钠(Actonel, Actonel W/Calcium)、替鲁膦酸钠(Skelid)和唑来膦酸(Reclast, Zometa)。

(FDA网站)

英国警告二膦酸盐可能与房颤风险增加有关

  英国药品与健康产品管理局(MHRA)在2008年7月的《药物安全更新》刊物(Drug Safety Update,第1卷 第12期)中发布信息,称使用唑来膦酸(商品名:Aclasta)、帕米膦酸、阿仑膦酸可能与心房颤动风险升高有关,但二膦酸盐的效益/风险比仍是正向的。
  唑来膦酸(商品名:Aclasta)、帕米膦酸、阿仑膦酸均属于二膦酸盐,此类产品用于骨质疏松的预防和治疗,乳头乳晕湿疹样癌的治疗,以及一些抗癌方案的治疗。
  一项临床试验发现女性患者使用唑来膦酸(一年一次)治疗,出现心房颤动的风险增加[1]。此外,对一项称为“阿仑膦酸骨折干预试验”(Fracture Intervention Trial)的回顾分析发现,患者使用阿仑膦酸治疗,心房颤动风险呈现非显著性增加趋势[2]
  这些结果促使在欧洲范围内开展对二膦酸盐的评估工作,包括对临床试验数据、不良反应报告和公开发表的文献的回顾。其中包括两项近期发表的有关阿仑膦酸和房颤风险的观察性研究,这两项研究的结果相互矛盾[3-4]。评估结果如下:
  使用二膦酸盐治疗,发生心房颤动风险较低,二膦酸盐的效益/风险比是正向的。
  迄今,临床试验结果已表明唑来膦酸、帕米磷酸可能与房颤风险增加有关。阿仑膦酸也可能有此风险。
  唑来膦酸产品信息已经更新,不良反应部分包括“心房颤动”。帕米膦酸的产品信息中也加入了有关房颤的信息。
  阿仑膦酸的房颤风险将被进一步评估。如有新的证据,其产品信息将随之更新。
 
参考信息:
1.Black DM, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809–22.
2.Cummings SR, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1895–96.
3.S?rensen HT, et al. BMJ 2008; 336: 813–16.
4.Heckbert AR, et al. Arch Intern Med 2008; 168: 826–31.

(MHRA网站)

编者提示:唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸在我国均有生产或进口。

15.英国进一步限制卡麦角林的使用

  2008年11月27日,英国药品和健康管理局(MHRA)发布有关使用卡麦角林出现心瓣膜病/纤维化疾病的重要安全信息,并进一步限制此药物的使用。
  在英国,卡麦角林包括两个商品名药:Cabaser(卡麦角林片剂),规格包括1mg,2mg和4mg,用于治疗帕金森综合征;Dostinex(卡麦角林片剂),规格为0.5mg,用于治疗高泌乳素性疾病。
  2007年6月21日,欧洲药品管理局(EMEA)开始对麦角衍生物类多巴胺受体激动剂进行安全性评估,包括卡麦角林。此次评估是由公开发表的文章(Zanettini1和Schade2)引发的,文章报道使用麦角类多巴胺受体激动剂(包括卡麦角林)治疗帕金森综合征的患者发生纤维化疾病/心瓣膜病的风险升高。
  卡麦角林已经被限制使用,仅用于帕金森综合征的二线治疗,其SPC“禁忌”项包括以下描述:“有心脏瓣膜病的解剖学证据”。
  EMEA评估认为,应对卡麦角林的SPC进行修订,进一步限制该产品的使用。主要修订内容包括:
  Cabaser(治疗帕金森综合征)
  治疗帕金森综合征的最大推荐剂量限制在每天3mg。
  禁用于有纤维化疾病和治疗前超声心动检查诊断有心瓣膜病的患者。
  警告包括在治疗前进行强制性超声心动检查,在治疗期间定期检查,临床监测其他纤维化事件的发生。
  非预期的反应包括心瓣膜病和相关疾病(心包炎和心包积液),为十分常见的不良反应。
  根据EMEA的评估结论,自2008年10月31日起,Pharmacia Laboratories Limited公司将在欧盟范围内停止4mg Cabaser片的生产和销售。
Dostinex(治疗高泌乳素性疾病)
  禁用于有纤维化病史的患者和超声心动检查发现有心瓣膜病的患者。
  警告包括在治疗前进行强制性超声心动检查,在治疗期间定期检查,临床监测其他纤维化事件。
  非预期的反应包括心瓣膜病和相关疾病(心包炎和心包积液)为十分常见的不良反应。
  推荐的起始剂量为每周0.5mg,分1-2次服用,根据泌乳素水平用药,治疗剂量通常为每周1mg。
  孕妇不应使用Dostinex,准备怀孕的妇女在打算受孕前至少一个月应停止使用Dostinex。
参考信息:
1. Zanettini R et al. Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson’s Disease,N Engl J Med 2007; 356-39
2. Schade R et al. Dopamine Agonists and the Risk of Cardiac-Valve Regurgitation, N Engl J Med 2007; 356-29

(英国MHRA网站)

英国限制卡麦角林的使用

  麦角胺类多巴胺受体激动剂(如培高利特和卡麦角林)已知与心脏瓣膜纤维化有关。2002年英国MHRA已经对这类产品的不良反应进行了警告,2005年又对培高利特(心瓣膜损害风险高于其他麦角胺激动剂)的适应症、禁忌等作了进一步限制〔1〕
  自那时起,3项有关麦角胺类多巴胺受体激动剂与心脏瓣膜风险的研究〔2-4〕已公开发表。研究证实了该类产品的心脏瓣膜损害风险较高,有临床显著性,并且卡麦角林和培高利特的治疗风险相似。
  卡麦角林的处方信息已经按照培高利特的处方信息进行了更新。2007年4月,全科医生和神经病学家收到一封有关此信息的信函〔5〕
  卡麦角林被限制用于二线治疗,治疗那些使用非麦角胺类不耐受、不应答患者。可以单独给药或作为辅助用药。
  卡麦角林禁用于有肺、心包、腹膜后纤维化疾病患者,或有解剖学意义上的心瓣膜疾病的患者。
  建议监测患者心瓣膜病或纤维化的发生。在开始治疗的3~6个月应进行超声心动检查,以后至少每隔6~12个月检查一次。
  治疗内分泌疾病的卡麦角林(Dostinex)的处方信息正在被审查中。
参考文章:
〔1〕 Current Problems in Pharmacovigilance 2002; 28: 3.
http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON007453&ssTargetNodeId=368
〔2〕 Yamamoto M, et al. Neurology 2006;67: 1125–29.
〔3〕 Schade R, et al. N Engl J Med 2007;356: 29–38.
〔4〕 Zanettini R, et al. N Engl J Med 2007;256: 39–46.
〔5〕 Letter to healthcare professionals,sent April, 2007.
http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2030959&ssTargetNodeId=221

   (MHRA,Drug Safety Update 2007年8月第1期)

编者提示:培高利特因心瓣膜损害风险已在我国撤市;卡麦角林未在我国上市。

16.欧盟统一血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂说明书信息

  2008年4月24日,欧洲药品管理局(EMEA)发布信息,建议对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AIIRAs)说明书中有关妊娠期妇女用药的信息进行统一。
  AIIRAs用于治疗原发性高血压,通过阻断血管紧张素Ⅱ的受体发挥降压作用。欧盟自19世纪90年代中期开始批准AIIRAs上市,通过欧盟集中审批程序(即经欧盟委员会批准)上市的此类药品有:伊贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan),其他AIIRAs是通过欧盟成员国审批程序上市的。
  EMEA的人用医疗产品委员会(CHMP)发现,AIIRAs中有关妊娠期妇女用药的说明在不同药品中并不相同:伊贝沙坦和替米沙坦说明书中要求避免在怀孕头3个月内使用,而缬沙坦则在说明书的“禁忌”中明确不得在怀孕头3个月使用。CHMP希望所有经欧盟委员会批准的此类药品其说明书应该保持一致。目前,经欧盟委员会批准的所有AIIRAs药品均已在“禁忌”中说明此类药品不得在怀孕后6个月使用。
  经对AIIRAs的安全性评估,CHMP确定在怀孕后6个月使用此类药品的效益未大于风险,因此建议在所有此类药品的“禁忌”中应继续包含不得在怀孕后6个月使用此类药品的信息。此外,CHMP还得出结论,即在怀孕头3月内使用AIIRAs是否对胎儿会造成危害尚无充分的证据。CHMP建议计划怀孕的妇女选择其他治疗方法,除非有必要继续使用AIIRAs。可继续使用AIIRAs的女性患者包括血压较高或具备其他风险因素(如糖尿病或肾病)的患者,以及使用AIIRAs治疗比其他药品更加有益的患者。在这些患者中,AIIRAs的治疗效益大于怀孕初期暴露于此类药物的潜在风险。在确认怀孕后,这些女性患者应更换为其他药物治疗。
  基于以上结论,CHMP建议统一所有集中审批的AIIRAs说明书,明确在怀孕头3个月内应避免使用此类药品,在怀孕后6个月内禁止使用(在“禁忌”项中明确)此类药品。对非集中审批的AIIRAs,其说明书由各成员国按适当的程序进行统一。

(EMEA网站)

17.欧盟未能确定阿巴卡韦与心脏病发作风险的相关性

  2008年4月2日,欧洲药品管理局(EMEA)发布信息,称根据现有的数据,还无法得出阿巴卡韦(abacavir,商品名:Ziagen)会导致心脏病发作风险升高的最终结论。
阿巴卡韦是核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)类药物,与其他抗艾滋病药联合治疗艾滋病病毒(HIV)感染。一项近期发表在《The Lancet》[1]上的研究显示,使用阿巴卡韦可能会增加心脏病发作的风险。此项称为D:A:D(Data collection of Adverse effects of anti-HIV Drugs)的研究是一项前瞻性观察性研究,始于1999年,共纳入了美国、欧洲和澳大利亚的33,000余名受试者,目的在于研究抗HIV-1药品与心血管疾病发生风险的相关性。研究结果显示,使用阿巴卡韦会增加心脏病发作(心肌梗死)的风险,风险概率在服用阿巴卡韦的患者中几乎增加了一倍(相对风险1.9)。美国食品药品监督管理局已于2008年3月27日在其网站发布了此研究结果(见《药物警戒快讯》2008年第4期)。D:A:D研究同时还发现心脏病发作风险在服用去羟肌苷(didanosine,商品名:Videx)的患者中也有所增加(相对风险1.49),去羟肌苷在欧盟是通过成员国审批程序上市的。
  阿巴卡韦制药商葛兰素史克公司对54项临床试验进行了汇总分析,未观察到使用阿巴卡韦导致心肌梗死的风险升高。这些研究包括了约1万名使用阿巴卡韦的患者。
  EMEA的人用医药产品委员会审查了D:A:D数据,认为根据已有的数据还无法得出阿巴卡韦会导致心脏病发作风险升高的最终结论,阿巴卡韦的说明书目前无需修改。但同时指出,需要进一步的数据来判定两者的相关性,并已要求相关方面提交正在进行的流行病学研究数据。
  当前,EMEA向患者和医生提出以下建议:患者应继续使用抗HIV药物,如有任何疑虑应咨询医生;医生和患者还应考虑所有能够减少心脏病发作的方法,如戒烟、控制糖尿病以及降低血压和胆固醇。
参考信息:
1、D:A:D Study Group, Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. (2008) Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet. Apr 26; 371(9622):1417-26.

(EMEA网站)

  编者提示:
  1、英国药品和健康产品管理局(MHRA)也于2008年4月2日发布信息,称EMEA与MHRA一起研究了D:A:D数据和葛兰素史克公司提交的临床试验数据,认为目前的信息还无法得出阿巴卡韦和去羟肌苷会导致心脏病发作风险升高的明确结论。
  2、经加拿大卫生部同意,葛兰素史克公司于2008年6月23日在加拿大卫生部网站发布有关阿巴卡韦导致心脏病发作的风险信息。
  3、检索SFDA基础数据库,阿巴卡韦及其复方制剂获我国进口批准文号,均为葛兰素史克公司产品,商品名:赛进、三协唯。
  4、检索国家中心药品不良反应数据库,无阿巴卡韦相关病例报告

美国FDA发布关于阿巴卡韦和去羟肌苷的早期安全性警示

  2008年3月27日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于阿巴卡韦(abacavir)和去羟肌苷(didanosine)的早期安全性警示,警示称服用阿巴卡韦和去羟肌苷的患者存在心脏病发作、心肌梗死的风险。
  此次警示信息的发布源于一项名为D:A:D的研究,D:A:D是一项对抗HIV药品的不良反应数据进行分析的大型研究,此项研究对北美、欧洲和澳大利亚的33347名HIV-1感染者进行了随访,对抗HIV药物所产生的长期和短期副作用进行了评估。评估显示,服用核苷逆转录酶抑制剂类(NRTIs)抗HIV药物的患者心脏病发作、心肌梗死的风险增高。此类药物包括:齐多夫定(zidovudine)、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韦(abacavir)、去羟肌苷(didanosine)和拉米夫定(lamivudine)。该评估结果特别阐述了累积使用、近期使用(正在使用或近6个月内使用过)以及曾经使用(6个月前使用过)这些药物所存在的心脏问题的相关风险。
D:A:D研究的主要结果如下:
●患者即使服用最小剂量的NRTIs,与其他导致心脏病风险因素
相比,仍存在较大的风险。导致心脏病的其他风险因素包括:有心脏病史、高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟和年龄。
●  分析发现,服用去羟肌苷的患者心脏病发作的几率增加了49%,
而服用阿巴卡韦的风险增加了90%。
●在治疗过程中心脏病发作的风险保持稳定,并且在停止用药6
个月后会消失。
  阿巴卡韦制药商葛兰素史克公司(GSK)也收到了D:A:D研究分析的初步结果,并对公司的临床数据进行分析,GSK并没有发现阿巴卡韦会增加心脏病发作、心肌梗死的风险。去羟肌苷制药商百时美施贵宝公司(BMS)对其临床数据也进行了分析,同样没有发现服用去羟肌苷会增加心脏病发作、心肌梗死的风险。
  目前,FDA认为D:A:D的研究数据分析尚不全面,并且没有对另外两种NRTIs药物——替诺福韦(tenofovir)和恩曲他滨(emtricitabine)所导致的心脏风险进行评估和分析。FDA会继续全面评估阿巴卡韦和去羟肌苷的风险与效益。在此项评估完成之前,医护人员应对患者服用任何一种HIV-1抗逆转录病毒药物所存在利弊进行评估,包括阿巴卡韦和去羟肌苷。
  FDA将与阿巴卡韦和去羟肌苷制药商一起协作,全面评估治疗HIV药品的风险与效益。评估一旦完成,FDA将向公众公布结果和建议。

(FDA网站)

  编者提示:检索SFDA基础数据库,检索到阿巴卡韦进口批准文号4个,无国内批准文号;检索到去羟肌苷进口批准文号8个,国内批准文号14个。

18.美国修改吗替麦考酚酯说明书警示白质脑病

  2008年6月,美国食品药品监督管理局(FDA)发布罗氏公司告医疗卫生人员的信,警示免疫抑制剂吗替麦考酚酯(商品名:骁悉)的说明书已修改,加入有关使用该药可能发生进行性多灶性白质脑病(PML)的风险提示。
  罗氏公司称,该公司遍布全球的上市后不良事件报告系统已收到患者使用骁悉导致PML的病例。新的信息已加入产品说明书的“警告”和“不良反应”等部分。
  PML是一种罕见的进行性脱髓鞘中枢神经系统疾病,可导致死亡或残疾。PML由JC病毒活化引起,JC病毒是一种多瘤病毒,潜伏于全球70-90%的成人体内。导致JC病毒活化的原因目前尚不完全清楚。
  2007年7月8日,罗氏公司检索了骁悉的全球安全性数据库,发现10例确诊的和7例疑似的PML病例。确诊病例有脑脊液和/或脑组织活检JC病毒阳性诊断证据。10例确诊病例的用药原因分别为:6例器官移植(3例肾移植、2例肺移植、1例心脏移植)、4例系统性红斑狼疮;7例疑似病例的用药原因分别为:4例器官移植(3例肾移植、1例心脏移植)、2例系统性红斑狼疮,第7例疑似病例是HIV阳性患者在被诊断为PML后才接受骁悉治疗的,随后死于PML。移植病人都正在合并使用其他免疫抑制剂,包括类固醇、环孢素、他克莫司和硫唑嘌呤;红斑狼疮患者也正在合并使用类固醇、环磷酰胺、环孢素等药品。在17例病例中,7例死亡,5例好转,5例结果不详或报告时事件正在进展中。
  修改后的说明书在“警告—感染—PML”部分增加了以下警示:“已有患者使用骁悉后发生PML的报告,一些患者死亡。临床观察到的主要症状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱、认知障碍和共济失调。这些病例本身都存在发生PML的危险因素,包括免疫抑制疗法和免疫功能缺陷。对于免疫抑制的患者,医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断,还应考虑将神经科医生的意见作为临床指征。应考虑减少PML患者免疫抑制剂的使用剂量”。
  修改后的说明书在“不良反应—上市后经验”部分包括:“在使用骁悉治疗的患者中有PML的病例报告,部分患者死亡。报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制疗法和免疫功能缺陷。”

(FDA网站)

美国FDA对吗替麦考酚酯和麦考酚酸引起白质脑病进行评估

  2008年4月10日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,商品名:骁悉/CellCept)和麦考酚酸(mycophenolate acid,商品名:Myfortic)的安全性公告,公告称CellCept和Myfortic可能与进行性多灶性白质脑病(PML)存在潜在联系,FDA正在对两种药品与PML之间的潜在联系做进一步分析。
  CellCept和Myfortic是免疫抑制剂,可抑制淋巴细胞的增殖。CellCept被批准用于预防心脏、肝脏和肾脏移植排斥反应,Myfortic则被批准用于预防肾脏移植排斥反应。吗替麦考酚酯经过体内代谢可转化为麦考酚酸(Myfortic所含成分)。CellCept和Myfortic可与其他药物同时使用,以抑制免疫系统。
  PML是一种罕见的中枢神经系统紊乱疾病,通常发生于免疫系统受疾病或药物抑制的患者之中。PML由多瘤病毒(也称为JC病毒)的活化引起。JC病毒潜伏于大多数成人体内,但通常不会出现症状。目前,科学人员还不清楚JC病毒是如何活化的。PML的征兆和症状表现为局部神经系统体征和症状,包括视力变化、丧失协调能力、反应迟钝、失忆、说话困难或理解力下降以及腿部乏力等。PML可导致患者死亡,由于神经破坏无法恢复,即使存活下来的患者也可能永久瘫痪。
  2007年11月8日,CellCept生产商罗氏制药公司提交了一份评估报告,罗氏对接受其他免疫抑制治疗并同时服用CellCept的患者中出现PML的病例进行了评估。罗氏制药公司还向FDA递交了关于PML的CellCept处方信息修改建议。
  FDA正在对罗氏制药公司提交的信息进行评估,包括服用CellCept或Myfortic出现PML的报告以及CellCept处方信息修改建议。FDA已要求Myfortic生产商诺华制药公司提交关于PML的相关信息,并对Myfortic处方信息进行修改。
  FDA完成对药品上市后报告和处方修改建议的评估预计需要2个月。评估结束后,FDA将尽快向公众公布评估结果和建议。在没有进一步的信息之前,患者和医护人员应警惕CellCept和Myfortic潜在的PML风险。

(FDA网站)

编者提示:检索SFDA网站相关数据库,有关吗替麦考酚酯的国产批准文号有38个,进口批准文号20个。未检索到麦考酚酸的批准文号。

罗氏公司对吗替麦考酚酯引起的白质脑病进行评估

  因收到与吗替麦考酚酯(商品名:骁悉)相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告,近期罗氏公司着手对此类事件进行了评估。
  PML是一种罕见的中枢神经系统的进行性亚急性脱髓鞘病,常导致死亡或重度残疾。PML由JC病毒的活化引起,JC病毒是一种人多瘤病毒,在全球70-90%的成人体内潜伏。
  目前,骁悉的药品说明书中已包括因免疫系统过分抑制导致感染易感性增加的警告,如机会性感染、致命性感染和脓毒症。此外,在不良事件部分已声明,有证据显示使用本品的患者会频繁地发生特定类型的感染,如机会性感染,所有移植患者的感染风险均有所增加,且随总体免疫抑制负荷的增加而加大。
  罗氏公司对吗替麦考酚酯数据库进行了扩大搜索,并对文献进行了回顾。其中有10个病例被确诊为PML,7个病例疑似为PML。罗氏公司评价结果认为:由于存在使用免疫抑制剂、基础疾病和潜伏期等复杂因素,难以建立吗替麦考酚酯单药与PML的因果关系;但是,基于某些病例的时间相关性,很难排除用药可能对疾病产生促进作用。
  此外,欧洲药品管理局(EMEA)还对罗氏公司提出要求,要求罗氏公司对与使用骁悉相关的BK病毒性肾病/多瘤病毒相关性肾病进行累积回顾(BK病毒是一种与JC病毒有近缘关系的人多瘤病毒),因为EMEA在欧洲警戒(Eudravigilance)数据库中发现了潜在的安全性信号。

(罗氏公司)

19.辉瑞公司修改阿托伐他汀说明书

  辉瑞公司近期更新降血脂药阿托伐他汀(atorvastatin,商品名:Lipitor/立普妥)的说明书,警告新的药物相互作用和出血性卒中的风险。
  相互作用:
  阿托伐他汀与抑制其代谢(由细胞色素P450 CYP3A4代谢)的药物并用时,血液中的阿托伐他汀浓度可能会增加,从而增加其产生副作用的风险。因此,请尽可能选择没有相互作用的药品进行治疗,如果必须使用这类药品,则:
  使用阿托伐他汀最小剂量(如10mg)开始治疗,并在治疗前对血脂进行监测;
  如仅需在短期内使用与阿托伐他汀产生相互作用的药物(如短期使用克拉霉素等抗生素)时,可考虑暂停使用阿托伐他汀;
  与以下药物并用时,请注意阿托伐他汀的最大剂量:
  -与环孢菌素并用,阿托伐他汀剂量不得超过10mg;
  -与克拉霉素并用,阿托伐他汀剂量不得超过20mg;
  -与伊曲康唑并用,阿托伐他汀剂量不得超过40mg。
  在处方阿托伐他汀时,请注意产品特性概要(SPC)中提到的其他可能产生相互作用的药品,包括:HIV蛋白酶抑制剂、华法林、贝特类(fibrates)药品、依折麦布、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、葡萄柚汁以及CYP3A4诱导剂(如:St John’s Wort)。
  出血性卒中风险:
  一项称之为SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)研究〔1〕的析因分析显示,近期出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死(无冠心病)的患者,每日服用80mg阿托伐他汀可能增加出血性卒中的风险。
  在SPARCL研究中,对4731名卒中或短暂性脑缺血发作患者前6个月内每日服用阿托伐他汀80mg片剂或安慰剂的疗效进行了评估。这些患者均无冠心病史。根据卒中亚型的析因分析, 与安慰剂相比,阿托伐他汀80mg降低了缺血性卒中的发生几率(218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p=0.01),但增加了出血性卒中的发生几率(55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1.4%, p=0.02)。
  在曾出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死的患者中,出血性卒中风险的增加尤为显著。对于曾出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死的患者,服用阿托伐他汀80mg的风险/收益尚未确定,因此,在开始使用阿托伐他汀治疗前应认真考虑出血性卒中的潜在风险。
参考文献:
〔1〕 SPARCL Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischaemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–59.

(英国MHRA网站)

20.美国FDA发布文迪雅用药指南

  2008年2月26日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了文迪雅(马来酸罗格列酮片)的用药指南。用药指南(MEDICATION GUIDE)是专门为患者制定的“药品说明书”,由FDA批准,旨在警示患者某些药品的严重风险,或指导合理用药。此次制定文迪雅的用药指南,是因为发现该产品可能存在严重心血管不良反应,如心衰、心脏病发作。文迪雅的用药指南中有关药品安全方面的内容如下:

文迪雅用药指南(有删节)

  开始服用文迪雅前请仔细阅读该用药指南,指南中可能包括一些新的信息。该指南不能代替你与医生讨论治疗情况。关于文迪雅,如有任何问题请向医生或药师咨询。
我需要知道哪些关于文迪雅的重要信息?
  文迪雅会导致以下严重不良反应:
  引起或加重心力衰竭
  -文迪雅会引起体液潴留,导致浮肿和体重增加。过多的体液会使一些心脏疾病恶化或导致心力衰竭,心力衰竭意味着心脏不能泵出足够的血液;
  -如患有严重的心力衰竭,请勿服用文迪雅;
  -如出现心力衰竭的症状,如呼吸短促或浮肿,即使情况不太严重,也不宜使用文迪雅。
  如出现以下情况请立刻与医生联系:
  -浮肿或体液潴留,尤其是在脚踝或腿部;
  -呼吸短促或困难,尤其是平躺时;
  -体重异常迅速地增加;
  -感到异常疲劳。
  其他心脏问题
  文迪雅可能会减少心脏血流量,从而增加发生心脏疾患的风险,包括胸痛(心绞痛)或心脏病发作(心肌梗塞)。如同时使用文迪雅和胰岛素或硝酸盐类药物,风险更大。大多数患者使用胰岛素或硝酸盐类药物治疗时不宜服用文迪雅。
  -无论正在使用何种糖尿病治疗药物,如果出现胸痛或胸部压迫感,请立刻寻求医疗救助;
  -糖尿病患者存在心脏疾患的风险更大。与医生一起控制好这些心血管疾病(如高血压或高胆固醇)很重要。
  文迪雅会引起其他的严重副作用。请务必阅读下文“文迪雅可能产生哪些副作用?”中的内容。
  哪些人不宜服用文迪雅?
  患有心力衰竭的患者不宜服用文迪雅。
  使用文迪雅之前需要向医生提供哪些信息?
  使用文迪雅治疗之前,请向医生咨询可以选择哪些糖尿病治疗药,以及针对自己存在哪些益处和风险。
  在服用文迪雅之前,请向医生提供所有健康状况,包括:
  是否有心脏疾病或心力衰竭。
  是否患有Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮酸血症。这些疾病应采用胰岛素治疗。
  是否患有黄斑水肿(一种糖尿病性眼病,眼底出现水肿)。
  是否有肝病。医生应在患者服用文迪雅之前通过验血检查患者的肝脏,如有需要,治疗期间也应进行检查。
  服用曲格列酮(另一种糖尿病治疗药)时是否出现肝脏问题。
  是否怀孕或准备怀孕。孕期不宜使用文迪雅,关于文迪雅是否对胎儿有害还未确定。孕期患者应与医生讨论治疗糖尿病的最佳方法。文迪雅会使月经不规则的绝经前妇女的怀孕几率增加。服用文迪雅时请向医生咨询,选择正确的避孕方式。如服用文迪雅时怀孕,请立刻与医生联系。
  是否处于哺乳期或打算哺乳。文迪雅是否会渗入乳汁还不确定,哺乳期间请勿使用文迪雅。
  告诉医生你所服用的所有药物,包括处方药、非处方药、维生素和中草药。文迪雅与一些药物同时服用会产生相互作用并导致严重的副作用,包括高血糖、低血糖和心脏疾病。尤其在服用以下药物时请告知医生:
  -胰岛素
  -硝酸钾,如硝酸甘油或用于治疗心绞痛的异山梨醇
  -任何控制高血压、高胆固醇、心力衰竭或预防心脏病和中风的药物
  了解你所服用的药物并保存药物清单,在使用一种新药之前将清单提供给医生和药师。他们会告诉你是否可以将文迪雅和其他药物同时使用。
  文迪雅有哪些不良反应?
  文迪雅导致的严重不良反应包括:
  引起或加重心力衰竭
  其他心脏问题  文迪雅会使心脏供血减少而使心脏疾患风险增加,包括胸痛(心绞痛)或心脏病发作(心肌梗塞)。
  浮肿  文迪雅会因体液潴留而导致浮肿。
  体重增加  文迪雅可能会因体液潴留或脂肪增加而导致体重增加,对于某些情况(包括有心脏疾病)的患者来说,这是很严重的问题。
  肝病  服用文迪雅时确定肝脏功能是否正常是很重要的。医生在患者服用文迪雅之前或期间应通过验血检查患者肝脏。患者如出现以下症状应立刻与医生联系:恶心或呕吐、胃痛、异常或莫名的疲劳、无食欲、尿液呈深颜色、皮肤或眼白泛黄。
  黄斑水肿(一种糖尿病眼病,眼底发生水肿)  如视力发生变化请立刻与医生联系。
  骨折  通常发生在女性的手部、上臂或足部。请向医生咨询如何保持骨骼的健康。
  红细胞数量减少(贫血)
  低血糖  头昏眼花、眩晕、颤抖或饥饿可能意味着你的血糖过低,在你没有进食、使用其他降血糖药或出现某种疾患时可能发生。如出现血糖过低,请与医生联系。
  排卵导致怀孕  月经不正常的绝经期前妇女可能出现排卵,会增加怀孕的可能。
  临床试验报告中最常见的不良反应包括感冒样症状和头痛。

(FDA网站)

美国投票支持文迪雅继续市场销售

  2007年7月30日,美国食品药品监督管理局(FDA)召开专家咨询委员会会议,讨论噻唑烷二酮类药品的心血管缺血/血栓形成风险。讨论的重点药品为葛兰素史克公司生产的文迪雅(罗格列酮)。
  文迪雅安全性问题由一篇发表于《新英格兰医学杂志》上的荟萃分析文章引发,该分析提示文迪雅可能增加患者心脏病发作和死亡的风险(见《药物警戒快讯》2007年第7、8期)。此次会议专家们对目前可获得的所有安全性数据进行了审查,并对以下两个问题进行投票表决:1)已有的数据是否支持文迪雅可增加心脏缺血性风险这一结论;2)文迪雅的总体风险/利益比是否支持该产品继续在美国市场销售。结果,虽然委员们大多数(20:3)认为该产品存在心脏缺血性风险;但同时又以22:1票的绝对优势支持文迪雅继续销售。但委员会没能将文迪雅与其他口服抗糖尿病药的风险做出比较。
  对于应采取何种措施来控制此风险,专家们建议应该在说明书中加入“黑框警告”。部分专家还建议在说明书中提示不要与胰岛素合用(因为这种合并用药可能增加心脏事件的风险)。一些专家则建议进一步开展对该产品的研究工作。FDA目前还未做出最后决定,但一般会采纳专家咨询委员会的建议。

(美联社、FDA网站)

美国FDA警告使用文迪雅可能增加心脏病风险

  美国食品药品监督管理局(FDA)注意到文迪雅(Avandia,通用名:罗格列胴/ rosiglitazone)具有潜在的安全性问题。一份临床对照试验数据表明,服用文迪雅的患者心脏病发作及因心脏病死亡的风险性加大。
  在美国,文迪雅于1999年被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病。糖尿病可以导致冠心病、失明、肾衰竭和截肢。自从文迪雅被批准,FDA一直监测着该药心脏相关的不良事件(例如液体潴留、水肿和充血性心力衰竭)。FDA曾屡次修改文迪雅的说明书反映这些新的安全性信息,最近的说明书修改增加了包括可能导致心脏病发作和心前区疼痛的警告。
  近来,文迪雅生产商向FDA提供了一个42项随机临床对照试验研究的分析结果(meta分析),研究显示接受短期(大部分为6个月)文迪雅治疗的Ⅱ型糖尿病的患者较安慰剂组发生心脏病发作和心脏相关不良事件的风险高30%-40%。这些数据非常重要,因为糖尿病患者已经存在心脏病的发病风险。但是其他的一些公开或未公开的文迪雅的长期临床试验数据,包括RECORD试验(一项正在进行的大规模随机的开放性试验)的中期数据分析和未发表的DREAM(以前进行的随机安慰剂对照试验)数据再分析,提示了与之相反的风险结论。
  美国FDA正在对所有可利用的数据进行分析,但还没有确认有关风险增高的临床意义。相关的问题还包括其他已批准的同类药物,如吡格列酮的风险的大小。在没有明确一种药物是否具有风险就给患者换用别的药物本身就具有风险性。基于这些原因,FDA没有要求该药的提供商——葛兰素公司采取任何具体的行动。FDA正向处方医生提示这一情况,从而让他们及其患者根据具体情况决定治疗方案。
  美国FDA药物评估与研究中心主任Steven Galson说:“FDA致力于让医生和患者了解到最新的情报,以有助于治疗和用药决定。 对于这一事件,FDA正在仔细分析多种复杂的数据源,在文迪雅与心脏病发作和心脏病致死相关方面的内容有些是矛盾的。我们将尽快地完成分析并公布结果。 FDA会将文迪雅以及同类药物与心血管病风险的问题提交给顾问委员会讨论。”
  美国FDA建议服用文迪雅的病人尤其是那些已知有潜在心脏病或存在心脏病发作风险的患者与他们的医生联系,以寻求针对Ⅱ型糖尿病的有效治疗方案。

(FDA网站)

  编者提示:
1、 以罗格列酮为检索词检索SFDA基础数据库,检索到国内批准文号19个,涉及8家生产企业,进口批准文号5个。
2、以罗格列酮为检索词检索国家药品不良反应数据库,有关罗格列酮的不良反应主要有水肿(局部或全身)、皮疹、腹泻、低血糖、头晕头痛等,尚未发现心脏病发作及因此死亡的不良事件的报告。

21.系统性红斑狼疮和血管炎患者使用利妥昔单抗可能引起进行性多灶性脑白质病

  2007年8月8日,经与加拿大卫生部磋商,罗氏制药有限公司向加拿大医护人员发布关于利妥昔单抗(rituximab,商品名:Rituxan)的重要安全信息,称系统性红斑狼疮和血管炎患者使用Rituxan可能引起进行性多灶性脑白质病。利妥昔单抗在加拿大被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和类风湿性关节炎,但未被批准用于自身免疫性疾病患者的治疗(风湿性关节炎除外)。
  进行性多灶性脑白质病(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ,PML)是一种罕见的、甚至致命的病毒感染性疾病,会导致脑部损伤或发炎,大多数出现于严重免疫力缺乏的人群中。
  有报告称,两名系统性红斑狼疮患者服用Rituxan后死于PML。两名患者都患有系统性红斑狼疮,并在接受Rituxan治疗前使用了多种药物以抑制免疫系统。还有一名血管炎患者在接受Rituxan治疗之前及期间,使用了多种药物。所有病例均发生在末次注射Rituxan后的12个月内,但在加拿大没有发现此类病例。Rituxan与这些事件是否存在直接的因果关系尚不确定,但不能排除。
  还有报告称,一些只服用了其他药物而未同时使用Rituxan抑制免疫系统的系统性红斑狼疮或血管炎患中也出现了PML。在淋巴瘤患者中极少出现PML病例(1万名患者中不到1例),尽管他们大多数也服用了其他药品。
  罗氏制药有限公司已致函医护人员,发布最新的安全信息。告知已对Rituxan的处方信息进行了修改。同时提示患者如果在用药后出现任何以下或其他常见征兆或症状,应立刻联系医师和医护人员。
  失忆
  思维困难、迷惑
  失明
  行动或说话困难
  惊厥
  失去平衡
  编者提示:检索SFDA基础数据库,利妥昔单抗在我国有进口注册批准文号,该产品由Roche Pharma (Schweiz) Ltd进口。

22.加拿大停止销售甲磺酸培高利特

  礼来制药加拿大有限公司与加拿大卫生部合作,于2007年8月30日停止销售甲磺酸培高利特(pergolide mesylate,商品名:Permax),因为培高利特存在心瓣膜病风险,服用该药可能导致心瓣膜纤维化或心瓣膜炎症。培高利特停止销售以后,帕金森病人可从药店获得该药,以保证病人有充足的时间与医生咨询和转换治疗方案。
  2007年1月,两篇发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的研究指出,使用培高利特治疗帕金森病的患者比不使用该药的患者有更高的严重心脏瓣膜损害发生率,根据近来的信息,加拿大卫生部认为按照当前的说明书已不能保证该药被安全使用。
  培高利特是一种多巴胺受体激动药,在加拿大于1991被批准治疗帕金森病。2002年培高利特的心瓣膜病风险被首次描述。近年来,加拿大根据最新的安全性信息曾多次修改培高利特说明书,这些安全性信息曾于2003年和2004年传达给医护人员和病人。
  加拿大卫生部建议帕金森病患者不应该在尚未咨询医生的情况下停用培高利特,因为太快停药可能导致严重的副作用,正在服用培高利特的患者应该尽快与他们的医生联系,讨论治疗替代方案。药店或许继续销售培高利特以确保病人在咨询医生和选择新的替代药物前获得该药。
  另外,在药店完全停止销售培高利特和/或帕金森病患者不能安全转换其他药物的情况下,医生可以与加拿大卫生部联系通过特殊获得程序(Special Access Programme,SAP)申请使用培高利特,但多数情况下,帕金森病治疗替代方案是可获得的,通过SAP获得培高利特给替代方案失败的患者提供了更多的选择。

(加拿大卫生部网站)

培高利特与心脏瓣膜病

  2007年3月29日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布培高利特安全性信息,称由于培高利特可导致患者心脏瓣膜损害,企业自愿将该产品撤出美国市场。我国在广泛收集和审阅相关资料的基础上,于5月11日组织召开了“培高利特安全性问题专家咨询会”,对培高利特的总体安全性情况进行了评估,形成以下技术报告:
  一、美国撤市情况
  培高利特为多巴胺受体激动剂,在全世界近50个国家上市。1988年获FDA批准,由礼来公司上市(商品名:Permax),用于帕金森氏症的辅助治疗。礼来公司后来将该产品的许可权转让给了Valeant制药公司。同时美国市场还有两个通用名产品上市。此次撤市涉及培高利特所有产品。
  FDA称,此次撤市主要是因为培高利特存在心脏瓣膜损害的风险。有关心脏瓣膜损害的描述已在2003年加入了美国说明书中,2006年又加入了黑框警告。2007年1月两项发表在《新英格兰医学杂志》上的文章进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流的风险。
  FDA告戒医疗卫生人员和患者,立即停止多巴胺受体激动剂的使用可能带来风险,因此应逐渐减量。目前企业已停止向销售商供应该产品,但不会马上从药店撤出该产品,以便患者有时间进行治疗转换。FDA称目前美国市场上有3种可替代培高利特的治疗产品,因此应该不会对患者的治疗产生负面影响。
  二、产品基本情况
  甲磺酸培高利特是一种有效的麦角衍生类多巴胺D1、D2和D3受体激动剂。甲磺酸培高利特能够抑制人体泌乳素的分泌,降低血中泌乳素的浓度。它能使血清中的生长激素浓度一过性地升高, 而使黄体生成素浓度降低。一般认为甲磺酸培高利特通过直接刺激黑质纹状体系统的突触后多巴胺受体而发挥对帕金森病的治疗作用。
  培高利特临床上主要用于左旋多巴治疗帕金森氏病症的辅助治疗,也用于治疗高催乳素血症。用法用量:最初两天日剂量为0.05mg,其后12天每隔3天增加剂量一次,每天增加0.1或0.15mg,然后每隔3天增加0.25mg /日至理想的治疗剂量。甲磺酸培高利特通常每日分3次服用,在调整剂量期间,应小心地降低同时服用的左旋多巴的剂量。
  已有证据表明,使用培高利特可以产生心脏瓣膜病,因此具有任何一个瓣膜(如超声心动图显示瓣膜尖增厚,瓣膜受限,瓣膜受限合并狭窄)心瓣膜病解剖迹象的患者禁用。而且建议使用培高利特的患者进行瓣膜病变的临床监测。如果超声心动图显示新的或恶化了瓣膜反流,瓣膜受限或瓣膜尖增厚,需停止使用培高利特。
  此外,培高利特其他不良反应还有疼痛、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、运动障碍、幻觉、嗜睡、鼻炎、呼吸困难、复视等。
  三、培高利特不良反应数据分析
  (一)、我国药品不良反应数据库分析
  分别以“协良行”(商品名)或“培高利特”为检索词检索国家药品不良反应病例报告数据库,截至2007年5月18日,共检索到培高利特不良反应报告3例,包括恶心1例,便秘1例,头晕1例。未收到有关心脏瓣膜病的报告。
  (二)、WHO药品不良反应数据库分析
  以“Pergolide”为检索词检索WHO不良反应病例报告数据库,截至2007年5月18日,共检索到培高利特不良反应报告1383例,涉及不良反应3090例次,主要不良反应累及系统是神经系统、循环系统、呼吸系统等;主要不良反应为幻觉、心脏瓣膜病、呼吸困难等;其中心肌、心内膜、心包及瓣膜损害报告有277例次。
表1:培高利特不良反应主要累积系统及发生例次

 不良反应主要累积系统

发生例次 

 神经紊乱 485
 呼吸系统损害 411
 全身性损害  379
 中枢及外周神经系统损害 337
 心肌,心内膜,心包及瓣膜损伤 277
 胃肠系统损害 205
 心血管系统一般损害  197
 其他 122
 皮肤及其附件损害   104
 心率及心律紊乱 89


 表2:培高利特主要的不良反应及发生例次(50例次以上)

 主要的不良反应

发生例次

幻觉 

116

心瓣膜病

96

呼吸困难 

93

意识模糊

75

胸腔积液 

75

恶心 

74

二尖瓣闭锁不全 

67 

晕厥

57

末梢水肿

56

嗜睡

54

低血压

52

心力衰竭

51


表3:培高利特心肌、心内膜、心包及瓣膜损害及发生例次

不良反应名称

例次

心瓣膜病

96

二尖瓣闭锁不全

67

主动脉瓣关闭不全

29

心肌梗塞

16 

心包炎

16

心绞痛

12

心肌病

11 

心包积液

11

心肌缺血 

4

冠脉病 

4

心肌纤维化 

3

二尖瓣狭窄 

2

超声心动图异常

2 

心囊纤维化

1

心内膜纤维化

1

心绞痛加重 

1

心包积血

1


  综合以上数据,培高利特不良事件中,心脏瓣膜病占的比重较大,仅次于幻觉,主要是心瓣膜病、二尖瓣闭锁不全和主动脉瓣关闭不全。另外,心血管系统的损害和心率及心律紊乱的不良事件也较多。
  (三)、礼来公司全球不良反应数据
  截至2007年4月20日,礼来公司确认了274例接受培高利特治疗期间发生心脏瓣膜病的报告,存在一个或一个以上瓣膜损害,包括主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣。其中7例严重者已实施了瓣膜置换术,其中一位患者进行了三个瓣膜的置换。274例患者中有154例(56%)的使用剂量为3mg或更大,使用剂量小于1mg的有18例(6.5%)。
  美国礼来公司2003年12月31日至2004年12月30日的定期安全性更新报告(PSUR)中,共有172例次反应(发生于98个病例)与瓣膜病有关。主要为二尖瓣关闭不全(57例),主动脉关闭不全(44例)和三尖瓣关闭不全(33例)。在2006年上报的境外报告中,也有心脏瓣膜疾病的报告。
  四、培高利特安全性文献研究分析
  (一)国外文献分析
  FDA的撤市决定主要是基于2007年1月发表在《新英格兰医学杂志》上的两篇文章,两篇文章就培高利特治疗帕金森氏病出现的心脏瓣膜病风险进行了研究,研究结果进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流的风险。现将两项研究分析如下:
  据《新英格兰医学杂志》报道,来自德国柏林的Garbe博士及其同事分析调查了英国11,400多名帕金森病患者的治疗史,对出现瓣膜性心脏病的帕金森病患者进行比较研究。结果发现,应用培高利特治疗的患者瓣膜性心脏病的发生率比对照组增加7倍,应用卡麦角林治疗的患者瓣膜性心脏病的发生率是对照组的6倍,而应用其他类型多巴胺相关药物治疗的患者,瓣膜性心脏病的发生率无明显增加。当培高利特在大剂量(>3mg)或长期使用(>6月)下,心脏瓣膜疾病的发生率更高。由此,该项研究表明,多巴胺激动剂培高利特和卡麦角林的使用可增加心脏瓣膜回流的风险。
  在同期《新英格兰医学杂志》刊登的另一项研究中,来自意大利的研究人员对应用麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂的帕金森病患者进行了超声心动图检查。研究发现,在服用培高利特或卡麦角林的患者中,瓣膜回流现象(中度到重度,3级到4级)的出现频率分别升高23.4%和28.6%;而在服用非麦角类多巴胺激动剂的患者中,瓣膜回流现象的出现频率为0。培高利特组中,中度或重度瓣膜回流的相对危险性分别为6.3(二尖瓣回流,P=0.008)、4.2(主动脉回流,P=0.01)、5.6(三尖瓣回流,P=0.16);卡麦角林组中,相对危险性分别为4.6(P=0.09)、7.3(P<0.001)和5.5(P=0.12)。该研究表明,相对于使用非麦角衍生多巴胺激动剂的患者或对照组,服用培高利特或卡麦角林的患者发生心脏瓣膜回流的频率显著增加。
  由于欧洲和美国的培高利特维持剂量与日本存在着不同,欧洲和美国一般大于1.5mg/日,而日本的维持剂量通常小于1.5mg/日。因此,日本也研究了小剂量培高利特在帕金森氏患者中心脏瓣膜病发生的风险。现简要分析如下:   
  2005年,日本发表了一项在帕金森氏患者中低剂量培高利特对心脏瓣膜影响的研究,对低剂量培高利特是否导致心脏瓣膜损伤进行了研究。研究中包含了105名帕金森氏患者,40名患者使用低剂量培高利特(0.05-1.5 mg/日),疗程为2-115 个月,其他44名患者使用了非麦角衍生类的多巴胺受体激动剂,32名患者作为年龄对照组。所有的患者进行了超声检查来检测心脏瓣膜的器质性损害。研究表明,主动脉瓣、二尖瓣、肺动脉瓣的损害的发生率在培高利特组和对照组之间没有显著性差异。尽管三尖瓣没有观察到器质性损害,培高利特组三尖瓣回流的发生率明显高于对照组(p < 0.05)。因此,每日小于1.5mg的低剂量培高利特不导致严重的左心瓣膜损伤,但可以诱发三尖瓣反流。
  综上所述,培高利特可增加心脏瓣膜病发生的风险,并且这种风险与剂量呈线性相关性。虽然低剂量不会引起严重的心瓣膜损伤,但研究表明可以引起三尖瓣反流。
  (二)国内文献分析
  以“培高利特”和“瓣膜”为检索词,检索中国生物医学文献数据库,未发现培高利特导致心脏瓣膜病的不良反应报告,也未检索到针对培高利特引起心脏瓣膜病的相关研究。只有一些文献对培高利特对帕金森氏病的治疗效果和安全性进行了研究。现简要分析三项研究如下:  
  张学红等回顾性分析了进口培高利特(协良行)治疗帕金森氏病的疗效和不良反应。患者共10例,疗程1.5-60个月,维持剂量为0.25-0.75mg/日,平均年龄78岁(75-83岁)。其中四例发生了轻微不良反应,如便秘、头晕、恶心等。另有1例因体位性低血压而致加量困难。
  在另一项研究中,张小英等对使用进口培高利特(协良行)添加治疗帕金森氏病的25例患者进行了临床观察。疗程5-28个月,维持剂量为75μg-1.0mg(1例为2.5mg),患者平均年龄66.8岁(47-80岁)。主要不良反应氏头晕、恶心,未见有心脏瓣膜病的发生。
  另外,陈萍等在37例患者中评估了国产培高利特联合左旋多巴治疗帕金森氏病的有效性和安全性。疗程为6周,维持剂量为0.1mg/日,患者平均年龄为65.1岁(50-76岁)。主要不良反应为头晕、恶心、便秘等,一般症状轻微不持久,其中3例因严重持续头晕、严重腹泻、便秘加重而停药。
  综上所述,国内的文献研究表明,我国培高利特临床使用的维持剂量较低,为0.25-0.6mg/日,一般小于1mg,未见有心脏瓣膜病的不良反应发生,主要不良反应为胃肠道不良反应等,一般症状轻微且不持久,也有少量的病例因不良反应严重而停药。
值得关注的是,国内发表的几篇文章均不是“核心期刊”,而且研究都不是为研究培高利特与心脏瓣膜病而设计的,每项研究纳入研究病例数为10-32例,病例数偏少,缺乏一定的统计学意义,而且研究中均未采用超声心动图这个金标准来评价心脏瓣膜的变化,因此研究结果不能证明培高利特不能导致心脏瓣膜反流。
  (三)作用机理及心脏瓣膜损害严重程度及恢复情况
  目前认为,培高利特对心脏瓣膜的损害与减肥药芬氟拉明的作用机制相同。芬氟拉明由于可导致严重的心脏瓣膜病已经在国外撤市。芬氟拉明能够选择性地结合人体心脏瓣膜细胞的特异性受体5-HT2B,刺激局部瓣膜成纤维化细胞增殖,从而导致瓣膜受损。培高利特可能通过类似机制导致患者的心脏瓣膜病发病风险增大。
  由于培高利特可导致局部瓣膜瘤样增生而导致瓣膜受损,因此瓣膜损伤具有一定的不可逆性。而且心脏瓣膜损害在临床上是严重的不良事件,严重的患者需要更换受损的瓣膜。
  五、我国药品使用及安全性分析
  (一)培高利特在我国的销售情况
  检索我国SFDA基础数据库,共有两家企业持有该产品的批准文号。甲磺酸培高利特片,天津中央药业有限公司生产,规格为0.05mg;美国礼来公司进口的甲磺酸培高利特片(商品名:协良行),规格为0.05mg,0.25mg,1mg。据礼来公司称,我国该产品的上市许可正在转让给法玛林珂公司,但目前还未获得国家食品药品监督管理局的批准。
  来自法玛林珂公司的销售数据表明,2004年至2006年协良行的月平均销售数量为1500盒左右,每年约有800位中晚期帕金森病患者服用,主要销售流向为上海、北京等学术力量较为强大的城市。天津中央药业的销售数据表明,2004年至2006年培高利特的月平均销售数量为400盒左右,2007年还未有销售,其中90%的产品在天津地区销售。
  (二)我国的说明书情况
  我国在1994年批准礼来公司的协良行上市时,说明书中没有心脏瓣膜病的相关描述。2003年,礼来公司修改说明书,不过只在注意事项中加入“单个或多个心脏瓣膜炎”患者服用时特别小心,以及“有些患者在停用培高利特后,心脏瓣膜炎的症状和临床表现得到改善”,未有对心脏瓣膜病(反流及纤维化)有明确的描述。2006年,礼来公司再次修改说明书,在不良反应、禁忌以及注意事项中加入了有关心脏瓣膜病(反流及纤维化)的描述,并提示使用过程中注意定期进行超声心动图监测。
  天津中央制药厂生产的甲磺酸培高利特片,在1996年批准上市时,1998版说明书中没有心脏瓣膜病的描述,之后未修改过说明书。
  (三)我国临床使用及安全性分析
  根据开展的部分帕金森氏患者相关研究提示,培高利特在我国一般大中型城市的使用率6%(24例/395例,一项全国22个中心参加的临床药物研究调查)至13.93%(45例/323例,北京地区患者调查结果,包括目前和曾经使用过的患者),使用剂量偏低,一般小于1mg。临床专家在使用过程中未发现培高利特引起心脏瓣膜病的病例,但均未做过任何超声心动图来检查确认。目前我国患者使用率低,剂量小,尚处于低风险状态。但不排除随着治疗效果的需要,使用剂量可能会逐步加大,风险可能会逐渐增加。
  (四)我国可替代药品情况
  目前国内其它的多巴胺受体激动剂有溴隐亭(麦角类衍生物)和泰舒达、普拉克索(非麦角类衍生物)。溴隐亭只有在使用较大剂量(约10mg/日)时才能有治疗效果,目前临床使用较少。泰舒达和普拉克索为非麦角类多巴胺激动剂,无心脏瓣膜病的不良反应,由于目前尚未进入医保目录,病人治疗费用较高。
  另外,其他的治疗帕金森氏病的药物有:抗胆碱能药物, 如安坦片;多巴胺能增强剂,如金刚烷胺;复方左旋多巴制剂,如美多巴;以及多巴胺降解酶抑制剂,如丙炔苯丙胺和托卡朋等。
  六、其他国家监管情况
  在美国于2007年3月29日宣布企业同意撤市培高利特后,韩国、巴林和以色列也相继从市场上撤出了该产品。其他国家目前正进行风险/效益评估或已采取了相应的风险管理措施,现介绍如下:
  日本:未撤市,厚生省和礼来公司商议修改说明书,进一步严格限制该产品的使用。
  英国:自2004年底/05年初起,限制培高利特的使用,只用于其他非麦角类药物无效的情况下,使用过程中,还要求定期对患者进行心脏超声检查。过去5年中,使用培高利特的患者下降了2/3。
  加拿大:将进一步进行风险评估,根据评估结果决定是否改变目前的使用状态,包括撤市。
  法国:2004年起限制培高利特的使用,只用于其他多巴胺激动剂无效的情况下,且心脏瓣膜纤维化的患者禁用,在治疗前和治疗期间要进行超声心动图检查等。该措施实施后,未发现新的培高利特导致心脏瓣膜病的病例。
  澳大利亚:早已采取过预防措施,包括加注警示语以及建议进行例行超声心动图检查等,目前正在进行进一步评估。
  七、我国的风险评估及措施建议
  国家药品不良反应监测中心通过对培高利特的国内外监测情况、研究资料进行评价和论证,对该药品在临床使用及安全性进行全面分析,并组织国内相关领域的专家对培高利特的心脏瓣膜风险性进行评估,认为培高利特引起的心瓣膜病变证据肯定,继续使用该药风险大于利益。为此,国家药品不良反应监测中心建议将培高利特撤出市场,并给予6个月的过渡期便于患者逐渐停药。
  培高利特用药人群不大,主要是老年人用药,并且该药在临床上使用量不大,目前已有可替代药品且替代药品无心脏瓣膜病的不良反应,因此撤市不会对患者的治疗产生负面影响。但由于培高利特突然停药会引起神经阻滞剂恶性综合征,正在服用培高利特的患者不应擅自停药,停药前应咨询医生,采取适当的减药和适宜的替代治疗措施。

关于将甲磺酸培高利特制剂逐步撤出我国市场的通知

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):
  近期,美国FDA宣布甲磺酸培高利特制剂生产商自愿将该产品撤出美国市场。甲磺酸培高利特在我国上市的剂型为片剂,在临床上主要用于左旋多巴治疗帕金森氏病症的辅助治疗。 相关研究资料表明,使用甲磺酸培高利特制剂存在增加心脏瓣膜损害的风险。国家局组织相关专家对该品种国内外监测、研究资料进行评价和论证后,认为:根据目前的研究资料,对于部分患者,使用该药的风险大于利益。
  为保证公众用药安全,依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》,国家局决定将甲磺酸培高利特制剂逐步撤出我国市场,并就有关问题通知如下:
  一、甲磺酸培高利特是一种麦角衍生类多巴胺受体激动剂,突然停药会引起神经阻滞剂恶性综合征,应逐渐减量停药,并采取适宜的替代治疗措施。本通知下发之日起至2007年12月31日,正在使用甲磺酸培高利特制剂治疗的患者应咨询处方医生,并在医生的指导下完成撤药过程。
  二、自2008年1月1日,药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证明文件将被撤销。
  三、药品生产企业应制定撤市工作实施方案,积极协助医生和患者减量停药,采取适宜的替代治疗措施,应加强撤药期间的不良反应监测,并保证在撤药完成前医生和患者可以获得甲磺酸培高利特制剂。药品生产企业应在2007年7月10日前将撤市工作实施方案上报所在省食品药品监督管理局,并在撤市工作完成后提交总结报告。
  四、各级药品监督管理部门要立即将有关情况通知辖区内相关药品生产、经营、使用单位,并负责将辖区内相关工作监督落实到位。

附件:甲磺酸培高利特制剂生产企业名单

国家食品药品监督管理局
二○○七年六月二十五日

附件:甲磺酸培高利特制剂生产企业名单:
1.Eli Lilly & Company Limited(英国)
2.天津中央药业有限公司

美国FDA宣布培高利特产品自愿撤市

  美国食品药品监督管理局(FDA)发布消息称,培高利特(pergolide)生产、销售商已经同意把该药品从市场上撤出,因为培高利特可能造成心脏瓣膜损害。两个最新研究表明,与未使用培高利特治疗的帕金森病人相比,使用者发生心脏瓣膜严重损害的机率加大。
  培高利特是多巴胺受体激动药的一种,与左旋多巴和卡比多巴合剂(抗震颤麻痹药)同时使用以缓解帕金森病的震颤和行动迟缓等症状。
  FDA建议使用培高利特治疗的帕金森病人应该采取以下措施:
  与医生联系,讨论替代治疗方案。
  不要在未咨询医生的情况下停药,因为太快停止使用培高利
  特可能造成危险。存在治疗帕金森病的其他有效药物,可考虑这些药物进行替代治疗。
  同时,开具培高利特处方的医生也应该了解以下情况:
  已经有其他的多巴胺受体激动药被批准用于治疗帕金森病,
  且这些药品不会造成心脏瓣膜损害。应评估病人对多巴胺受体激动药治疗的需要,如果需要继续使用此类药物,应该使用其他多巴胺受体激动药取代培高利特。
  如果不打算继续使用多巴胺受体激动药治疗,不要突然停止
使用培高利特,因为多巴胺受体激动药的突然停药可能是危险的,应该逐渐减少培高利特的剂量。
  应该告诉即将停止使用培高利特的患者,存在其他有效治疗
  方案,包括其他3种多巴胺受体激动药,且这些药不会造成心脏瓣膜损害。
  2006年,关于培高利特导致严重心脏瓣膜损害的风险已经被加入该药的黑框警告。发表在2007年1月份《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上的两个研究也证实,培高利特可能造成心脏瓣膜损害。
  鉴于培高利特可能造成严重的心脏瓣膜损害,且存在有效的并不会造成心脏瓣膜损害的替代方案治疗帕金森病,药品生产、销售商已经停止该药品的分发。另外,药商将与FDA密切合作,同时撤除商品名(Permax)和通用名药物。但在药房,培高利特的供应不会立即停止,以给医生和病人时间讨论其他适当的治疗方案。
  研究显示,另一个可造成心脏瓣膜损害的药品是卡麦角林(cabergoline)。卡麦角林同样是多巴胺受体激动药,该药在美国被批准治疗高催乳素血症,但卡麦角林没有被批准用于帕金森病的治疗。使用卡麦角林治疗高催乳素血症的剂量相当低,在这种低剂量下使用卡麦角林造成心脏瓣膜损害的机率较小,因此,卡麦角林将仍然留在市场上用于治疗高催乳素血症。
  对于曾经试图改用其他治疗方案失败现在仍用培高利特的病人和今后计划改变治疗方案同样失败的病人,FDA和培高利特的生产商正在研究对这部分病人是否仍然提供培高利特。

(FDA网站)


编者提示:
1.检索我国SFDA基础数据库,共有两家企业分别获得该品种的国产和进口批准文号:天津中央药业有限公司(甲磺酸培高利特片,H19990196)和美国礼来公司(甲磺酸培高利特片,商品名:协良行,X20000138,X20000139,X20000140,H20030057,H20030057)。
2.检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库,共有培高利特不良反应报告3例,包括恶心1例,便秘1例,头晕1例。无心脏瓣膜损害相关病例报告。

23.美国停止马来酸替加色罗的销售

  美国食品药品监督管理局(FDA)向医护人员和患者发布公共卫生忠告,宣布诺华制药公司同意停止其产品马来酸替加色罗(tegaserod maleate,商品名:泽马可/Zelnorm)的销售。因为新安全研究发现,服用泽马可的患者与服用安慰剂的患者相比,前者出现心脏病发作、心肌梗塞和心前区疼痛加重等心脏疾病的机率增大。
  FDA随即发布以下通告:
  应FAD要求,诺华同意停止销售泽马可;
  服用泽马可的患者应向其医生咨询,选择替代药物;
  服用泽马可的患者如出现严重胸痛、呼吸短促、晕眩、突然体
虚、行动困难、说话障碍或其他心脏病或心肌梗塞症状,应立刻采取紧急医疗救治;
  使用泽马可处方的医师应选择其他适当的药物为患者治疗。
  泽马可是一种处方药物,用于女性患者便秘型肠易激综合征(IBS)的短期治疗及65岁以下的慢性便秘患者的治疗。2007年2月底3月初,诺华制药向FDA递交了最新的29项关于泽马可用于治疗肠胃疾病的临床研究结果,综合评估了泽马可对心脏和血管的副作用。29项研究中共有11614名患者服用了泽马可,7031名患者服用了安慰剂。患者平均年龄为43岁,大部分(88%)为女性患者。
  在研究中出现心脏病发作、心肌梗塞或严重心前区疼痛的患者较少。但是服用泽马可的患者与服用安慰剂的患者相比,前者出现这些严重致命的副作用的危险更大。共有13名服用泽马可的患者(占0.1%)出现了严重致命的心血管副作用,其中4名患者出现心脏病发作(1名死亡),6名出现严重的心前区疼痛并很快导致心脏病发作,3名发生中风。而在服用安慰剂的患者中,仅1名患者(占0.01%)出现心肌梗塞的初期症状,但随后消失,并未出现并发症。
  有的患者可能无法选择其他替代药品,也有的患者服用泽马可后利大于弊。因此,FDA和诺华制药将通过一种特别程序允许这些患者服用泽马可。
FDA还向诺华制药表示,如果一些患者服用泽马可后利大于弊,那么以后可以考虑重新上市泽马可,但会严格限制其使用。在FDA做出可限制性上市的决定之前,任何计划都要在公开的咨询委员会上进行讨论。

(FDA网站)

  编者提示:
  1.检索SFDA基础数据库,有关替加色罗的国内批准文号有6个,包括2个原料药,4个制剂(如下表),涉及3家生产企业;未检索到进口许可批准文号。国内批准的适应症为:用于女性便秘型肠易激综合征患者缓解症状的短期治疗。
 

 通用名

商品名

批准文号 

 规格

生产企业 

 马来酸替加色罗片 泽马可  H20030337  6mg (以替加色罗计) 北京诺华制药有限公司
 马来酸替加色罗片 常罗宁  H20052336  2mg(以替加色罗计)  重庆华邦制药有限公司
 马来酸替加色罗片 开乐宁  H20041667   6mg 重庆药友制药有限公司
 马来酸替加色罗胶囊 开乐宁  H20060774  6mg 重庆药友制药有限公司 
                  
  2.检索国家中心病例报告数据库,共收到替加色罗的不良反应报告98例,其主要不良反应为腹泻、恶心等胃肠道反应。涉及心血管不良反应的有:心动过速1例,低血压1例,心慌2例。其他不良反应包括:皮疹、头晕、腹痛、腹胀等。

24.加拿大报道与多潘立酮相关的心律失常

  多潘立酮是一种外周多巴胺受体拮抗剂,结构与丁酰苯类似,有止吐和促进胃肠道蠕动作用〔1〕。多潘立酮(商品名:吗丁啉)于1985年在加拿大上市,但自2002年已停止使用,目前一些通用名产品仍在使用中。
  多潘立酮用于治疗上消化道动力障碍、慢性或亚急性胃炎及糖尿病性胃轻瘫,也可用于预防因使用多巴胺激动剂类抗震颤麻痹药而导致的胃肠道反应[1]。此外,尽管说明书中未标明,抗多巴胺类药物也被临床用于哺乳期的妇女,以诱导及维持其泌乳〔2,3〕
  自1985年1月1日至2006年8月15日,加拿大卫生部共收到国内9例与多潘立酮相关的心律失常报告。患者年龄范围为2个月至74岁(年龄中位数为45岁)。2例报告为QT间期延长,4例为扭转型室性心动过速;上述6例报告中有4例QT间期经过校正。其余3例报告中的不良反应包括心律不齐、房颤、室性心动过速、心动过缓以及心悸。在8例报告中多潘立酮被用于治疗胃肠动力障碍及糖尿病性胃轻瘫,1例使用目的不明。9例报告中5例结果为治愈,4例未知。大多数病例都并用了其他药品或伴有其他病史,因此,很难确定这些报告的因果关系。
  多潘立酮的产品说明中已经注明可能导致心律不齐,但并未注明可能导致QT间期延长和扭转型室性心动过速。
  医学文献中已经报道多潘立酮可能导致QT间期延长及扭转型室性心动过速[4,5]。其他可能导致QT间期延长的因素包括性别为女性、高龄、心动过缓、患有心脏病以及电解质紊乱[6]。
  多潘立酮主要通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢。研究表明,酮康唑可抑制CYP3A4,从而导致血浆中的多潘立酮浓度增高以及QT间期轻度延长[7]。其他CYP3A4抑制剂包括大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及葡萄柚汁[1,6,8]。多种引起QT间期延长的药品同时使用能够增加发生扭转型室性心动过速的风险[9]
  应该注意那些可导致QT间期延长的药物相互作用及风险因素。加拿大卫生部将继续监测多潘立酮的不良事件,并与多潘立酮生产商一起提供最新的药品信息。
参考文献:
1.Motilium (domperidone maleate tablets) [product monograph]. Toronto: Janssen-Ortho Inc.; 2001.
2.Petraglia F, De Leo V, Sardelli S, et al. Domperidone in defective and insufficient lactation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985;19(5):281-7.
3.Da Silva OP, Knoppert DC. Domperidone for lactating women. CMAJ 2004;171(7):725-6.
4.Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, et al. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26(19):2007-12.
5.Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004;350(10):1013-22.
6.Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Medicines and QT prolongation. Aust Adv Drug Reactions Bull 2005;24(6):22.
7.Motilium (dompéridone). In: Le Dictionnaire Vidal. 82nd ed. Paris: Vidal; 2006. 8.Medicines Control Council. Interaction between ketoconazole and domperidone and the risk of QT prolongation - important safety information. S Afr Med J 2006;96(7):596.
9.Pham CP, de Feiter PW, van der Kuy PH, et al. Long QTc interval and torsade de pointes caused by fluconazole. Ann Pharmacother 2006;40(7-8):1456-61.
 

                    (《加拿大不良反应通讯》2007年第1期)

说  明

  本网页收录信息主要来自于国家食品药品监督管理局药物警戒快讯、药品不良反应通报、美国食品药品监管局(FDA)、英国药物和保健产品管理局(MHRA)、加拿大卫生部(Health Canada)、澳大利亚治疗物品管理局(TGA)等官方网站,由中国毒理学会临床毒理专业委员会整理。

 

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