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糖尿病用药安全性信息
【 日期:2010-4-7    发布:中国毒理学会 】

目录:
1. 二甲双胍
2. 拉坦前列素和罗格列酮
3. 甘精胰岛素
4. 噻唑烷二酮类
5. 盐酸吡格列酮
6. Ⅱ型糖尿病治疗药心血管疾病风险评估指南
7. 部分糖类药品可能干扰血糖测试仪

1.澳大利亚警告二甲双胍乳酸酸中毒风险

    近期,澳大利亚医疗产品局(TGA)在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布二甲双胍乳酸酸中毒风险。
    乳酸酸中毒是使用二甲双胍发生的一种罕见但极其严重的代谢并发症。针对含有二甲双胍的药品,相关部门已经在产品信息(PI)文件上发布了两份公告[1, 2]和一份黑框警告,说明这一严重反应:
    l 二甲双胍的蓄积会导致致命的乳酸酸中毒。主要危险因素是肾功能衰竭;其他危险因素包括老年人肾功能障碍和大剂量的服用二甲双胍(大于 2g/天)。
    l 二甲双胍禁用于具有潜在肾功能损害(如脱水)的急症患者。这说明患者在出现急症时知道如何控制自己的糖尿病(包括用药)是非常重要的。
    自1985年以来,TGA已接到141份关于二甲双胍的乳酸酸中毒报告,其中有25例死亡。许多报告中描述了在发生酸中毒之前一段时间出现的腹泻、呕吐或胃肠道感染。
    近期的一份报告显示,一位61岁的女性患者在5天的时间内持续服用了二甲双胍、格列本脲、利尿剂、喹那普利和坎地沙坦∕氢氯噻嗪,并且没有伴随食物的摄入,出现了恶心、呕吐和腹泻。由于乳酸酸中毒、急性肾功能衰竭和休克,该患者被送往医院接受治疗,并于3天后死亡。显然,出现严重脱水并持续使用利尿药与合并使用二甲双胍导致了急性肾功能衰竭和休克的恶化。
    另一例病例是一位68的女性患者在经过4天的恶心和呕吐后出现了急性肾损伤和乳酸酸中毒。在此期间,她持续使用了包括二甲双胍、格列本脲、乐卡地平、替米沙坦/氢氯噻嗪和甘精胰岛素在内的药物治疗。在紧急透析后,该患者的病情好转。
患者应该接受在发生急性疾病的情况下如何控制自己的糖尿病和用药的培训。如果使用二甲双胍的患者出现呕吐和/或腹泻,特别是联合使用了口服药物,则应该就医并考虑暂时停止使用二甲双胍,直到能够耐受正常的饮食摄入量。同时,还应该考虑暂停任何利尿治疗,因为这会使脱水患者的急性肾功能损害加重。
参考文献:
1. Fatal lactic acidosis with metformin <http://www.tga.gov.au/adr/aadr9505.htm#lactic>. Aust Adv Drug Reactions Bull 1995; 14 (2).
2. Metformin and lactic acidosis - a reminder <http://www.tga.gov.au/adr/aadr0102.htm#metformin>. Aust Adv Drug Reactions Bull 2001; 20 (1).

(TGA网站)

2.澳大利亚警告拉坦前列素和罗格列酮可能导致药源性黄斑水肿

    近期,澳大利亚医疗产品局(TGA)在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布拉坦前列素和罗格列酮可能导致药源性黄斑水肿的信息。
    到目前为止,TGA已接到25份关于药源性黄斑水肿的不良反应报告。大多数报告都涉及拉坦前列素(与该药品有关的216份不良反应报告中有7份)或罗格列酮(344份报告中有9份)。
    黄斑水肿是指由黄斑的无痛水肿而引起视力模糊或斜视。这种症状相对比较普遍并且往往和各种眼症有关,包括白内障手术和老年性黄斑退化,但很少与药物的毒性相关。慢性黄斑水肿或多次复发可能导致黄斑的光感受器受损,并伴有永久性的中央视觉损伤。[1]
    拉坦前列素为前列腺素F的类似物,是一种用于治疗开角型青光眼或高眼压症的滴眼液,可单独使用(适利达,Xalatan)或与β-受体阻滞剂噻吗心安(Xalacom)联合使用。通过减少引流阻力从而增加房水流出来降低眼压,还没有发现此类药物具有明显的全身药理作用。其他前列腺素F类似物也存在黄斑水肿的风险,收到的相关报告较少。这可能反映和拉坦前列相比,这些药物使用的较少。
    黄斑水肿是拉坦前列素产品信息(PI)中所包括的不良反应,通常发生在无晶状体患者或人工晶体伴后房晶体囊袋撕裂或植入前房人工晶体的患者,或者已知有黄斑囊样水肿危险因素(如糖尿病性视网膜病和视网膜静脉闭塞)的患者。
    TGA已经知道罗格列酮与黄斑水肿有关,并在Avandia(文迪雅)和Avandamet(文迪雅+二甲双胍)的产品信息中有所描述:“上市后罕见的不良反应/事件报告中发现,患者使用罗格列酮后出现糖尿病黄斑水肿,引起视觉损害,或原有的黄斑水肿加重。报告中的很多患者同时发生了外周水肿。在一些病例中,停止用药后病变消退或加重。如果患者出现了视觉障碍,那么处方医生应该警惕发生黄斑水肿的可能性。”
    有证据显示在停止使用罗格列酮后,黄斑水肿会消退。[2, 3]当视力减退且不能通过小孔屈光纠正时,应该注意是否为黄斑水肿。应该立刻通过专家评估来确诊,并进一步采取恰当的措施。
参考文献:
1.Telander DG & Cessna CT. Macular edema, Irvine-Gass.
http://emedicine.medscape.com/article/1224224
2. Ryan E, Han D, Ramsay R, Cantrill, H, Bennett S, Dev, S, Williams D. Diabetic macular edema associated with glitazone use. Retina 2006; 26: 562-570
3. Liazos E, Broadbent, D, Kumar N. Spontaneous resolution of diabetic macular oedema after discontinuation of thiazolidinediones. Diabet Med 2008; 5: 860-862.

(TGA网站)

3.欧洲药品管理局发布甘精胰岛素安全信息

    2009年6月29日,欧洲药品管理局(EMEA)宣布正在分析最近发表的四项注册研究。这些研究于2009年6月26日在《糖尿病学》(Diabetologia)杂志上发表,研究中调查了胰岛素类似物(尤其是甘精胰岛素)与癌症之间可能存在的关联。甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物,当需要胰岛素治疗时可用于成人、青少年和6岁及以上儿童糖尿病患者的治疗。在欧盟获准上市的产品有Lantus和Optisulin。
    四项研究结果并不一致:苏格兰糖尿病研究网络流行病学研究组和Jonasson等人开展的其中两项研究发现,乳腺癌的发生与使用甘精胰岛素单一疗法的患者组有关,但在同时接受甘精胰岛素和其他胰岛素治疗的另一组患者中没有出现乳腺癌。在这两项研究中,没有发现与其他癌症风险的关联性,也并没有对剂量的影响进行评估。Hemkens等人开展的第三项研究显示,甘精胰岛素与恶性肿瘤之间的关联和使用的剂量有关,但并未获得关于所发生的癌症类型的信息。在Currier等人开展的第四项研究中,没有发现乳腺癌、结直肠癌、胰癌或前列腺癌症的发生与使用甘精胰岛素或其他胰岛素之间的关联性。
    根据目前获取到的数据,甘精胰岛素和癌症风险之间的关联性尚不能确定,却也不能排除。但鉴于这四项研究所引起的隐忧,有必要对该问题开展进一步的评估。欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)将对这些研究结果和其他相关信息进行详细评估。此次评估还将涉及诸如剂量的影响、短期试验研究和其他因素(如年龄、体重指数、绝经状态、社会经济状况等)对发生乳腺癌及其他癌症风险的影响等一些问题。
    EMEA要求甘精胰岛素Lantus和Optisulin的销售权持有者赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)对潜在的安全性问题做出评价,并建议使用甘精胰岛素治疗的患者可以继续接受正常的治疗,目前还不建议患者改变治疗方案。患者若有任何疑虑,可向医生咨询。一旦CHMP完成评估,将公布进一步的信息。

(EMEA网站)

4.噻唑烷二酮类药物对女性糖尿病患者骨骼的影响

    根据一项meta分析结果,长期使用噻唑烷二酮类药物治疗Ⅱ型糖尿病会使女性患者骨折的风险加倍。
    为确定噻唑烷二酮类(如罗格列酮、吡格列酮)和骨折的相关性,研究人员进行了系统评估,对10项随机对照性试验(持续一年或一年以上,n=13715)和两项观察性研究结果进行了分析。这些试验和研究比较了使用噻唑烷二酮类药物的Ⅱ型糖尿病患者和未使用该药物的患者出现骨折的风险。
    从随机试验中得出的汇总数据显示,与对照组相比,噻唑烷二酮组出现骨折的风险明显增大(OR=1.45; 95% CI 1.18, 1.79)。其中5项按照性别评估骨折风险的数据显示,与对照组相比,女性患者的骨折风险明显升高(OR=2.23; 95% CI 1.65, 3.01)。两项观察性研究也得出了类似的结果,即服用噻唑烷二酮类药物的患者存在着更高的骨折风险,尤其是女性。通过对骨矿物质密度的分析表明,服用了噻唑烷二酮类药物的女性和对照组相比,其腰脊柱和臀部的骨矿物质密度明显降低。
参考信息:Loke YK, Singh S, Furberg CD.Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ: Canadian Medical Association Journal 180: 32-39, No. 1, 6 Jan 2009

(Reactions Weekly No.1237)

5.SFDA修订盐酸吡格列酮制剂说明书

    2009年4月2日,国家食品药品监督管理局(SFDA)发布《关于修订国内盐酸吡格列酮制剂说明书的通知》。通知称,为控制盐酸吡格列酮制剂的使用风险,保护患者用药安全,国家食品药品监督管理局决定对盐酸吡格列酮制剂的说明书进行修订。
    1.在说明书的顶端增加有关充血性心力衰竭的黑框警告内容:
    噻唑烷二酮类药物,包括吡格列酮,在某些患者中有导致或加重充血性心衰的危险(参见[注意事项])。开始使用本品和用药剂量增加时,应严密监测患者心衰的症状和体征(包括体重异常快速增加、呼吸困难和/或水肿)。如果出现上述症状和体征,应按照标准心衰治疗方案进行处理,而且必须停止本品的应用或减少剂量。心衰患者禁止使用本品。 
    2.在不良反应项下增加以下内容:
    黄斑水肿:有国外上市后的报道,服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮,发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降,但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降,医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。除此之外,无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常,只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。
    骨折:在国外的一项关于2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的随机临床试验中,研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期34.5个月的随访过程中,吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%(44/870),而安慰剂组仅为2.5%(23/905)。这个差异在治疗开始一年后就出现了,并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折,包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%(30/1735),与安慰剂组的2.1%(37/1728)没有明显增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时,尤其是女性患者,要考虑到骨折的风险,并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

(SFDA网站)

加拿大更新吡格列酮说明书强调心脏衰竭风险

    2008年12月19日,加拿大卫生部发出通知,提醒糖尿病患者注意盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride,商品名:Actos)的处方信息已进行了修改。
    加拿大卫生部要求Actos制药商加强说明书中关于心脏衰竭风险的提示,强调正确用药。Actos药品专论中添加了以下新信息:
    l 禁忌部分:Actos不得用于任何阶段的心力衰竭患者;
    l 警告和注意事项部分:尚未批准Actos与二甲双胍和磺脲类药物同时使用,即三种药物不得同时使用。
    Actos用于治疗‖型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)。尽管此前的药品说明书中阐述了心脏衰竭的风险,但通过对Actos的安全性评估,加拿大卫生部认为有必要增加新的用药限制,以更好地控制药品风险。
    糖尿病患者发生心衰的风险较高,或者已经患有了心脏病,因此更有可能出现心血管方面的不良事件。Actos会进一步增加心脏衰竭的风险,因此不应将此药用于有心衰病史的患者。如果患者在服用Actos时出现体重迅速增加、肿胀、虚弱或呼吸急促等心脏衰竭症状,应立刻向医务人员报告。
    Actos可用于经饮食控制、体育锻炼以及单独使用二甲双胍或磺脲类药物后血糖仍不能得到控制的糖尿病患者。Actos可与上述两种药物中的任何一种同时使用,但不得将这三种药物同时服用。
    此外,加拿大卫生部还提醒患者,加拿大尚未批准Actos与胰岛素联合使用。

(加拿大卫生部网站)

6.美国发布Ⅱ型糖尿病治疗药心血管疾病风险评估指南

  2008年12月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息,建议正在研发新的Ⅱ型糖尿病治疗药的制药商提供相关证据,证明药品不会增加诸如心脏病发作的心血管疾病风险。该建议作为行业内新指南的一部分,适用于所有目前正在研发的糖尿病治疗药。
  FDA药品评估和研究中心代谢和内分泌药物处主任Mary Parks博士说,“我们需要更好地了解新的糖尿病治疗药的安全性。因此,制药商应在药品研发期间开展更加全面的研究,评估药品导致心血管疾病的风险。FDA的指导性文件对如何进行此项评估提出了建议。”
  美国有超过2300万人被诊断为患有Ⅱ型糖尿病或糖尿病,这是一种以高血糖为特征的慢性代谢紊乱性疾病。糖尿病患者出现心脏病的风险概率是非糖尿病人群的2-4倍。目前没有任何被批准用于治疗糖尿病的药物被有力地证明能降低这一风险。发布此项指导性文件的目的是由于糖尿病通常要接受终身治疗,处方人员和患者需要更多地了解他们所使用的糖尿病治疗药是否会增加心脏病发作的风险。该指南的具体要求是依据2008年7月FDA内分泌和代谢咨询委员讨论的结果提出的。
  该指南已正式生效,建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中设计更加合理的试验方案和数据收集方法,并特别建议这些研究应能证明新的糖尿病治疗药与现有的治疗药相比,将不会增加心血管疾病的发生风险,尤其是当这些药物用于老年患者或肾损伤患者时。
  同时,FDA还建议制药商组织心脏病学专家对临床试验中的心血管不良事件进行分析,这些专家不必知道哪些患者服用了糖尿病治疗药、哪些服用了安慰剂。根据这些分析结果,FDA能更好地确保药品说明书中所包含的药品安全性和有效性信息的全面性,将有助于处方人员和患者更好地确定Ⅱ型糖尿病的治疗药。
  FDA对目前上市的抗糖尿病药在遵照药品说明书使用时的安全性和有效性仍然很有信心,并建议医患双方一起选择最恰当的药物来控制血糖。
  FDA已经向100多家提交Ⅱ型糖尿病治疗药临床研究申请的制药商发送了体现该指南要求的通告文件。对那些已被批准的糖尿病治疗药采取何种措施,FDA还在继续评估中,并会就此问题发布进一步的指导性文件。

(EMEA网站)

7.加拿大警告部分糖类药品可能干扰血糖测试仪

  2008年12月15日,加拿大卫生部发布重要安全信息,一些糖类药品可能对某些血糖监测系统造成干扰,从而造成血糖值的错误判读 [1-4]
采用葡萄糖脱氢酶吡咯喹啉醌(GDH-PQQ)或葡萄糖染色剂氧化还原酶(GDO)技术的血糖测试仪不具有葡萄糖专一性,这两种酶法测定会和其他糖类物质(如麦芽糖、半乳糖和木糖)发生反应,因此,含有这些糖类的药品可能造成血糖值假性偏高[5-7]。这些药品主要用于医院,如静脉注射免疫球蛋白、艾考糊精腹膜透析液、用于糖耐量试验的半乳糖和D-木糖等[8-10]
  采用脱氢酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(dehydrogenase-nicotinamide adenine dinucleotide)、葡萄糖脱氢酶黄素腺嘌呤二核苷酸(glucose dehydrogenase flavin adenine dinucleotide)、葡萄糖氧化酶或葡萄糖己糖激酶技术的血糖监测系统具有葡萄糖专一性。其血糖测定不会受到麦芽糖、半乳糖和木糖的影响,因此,使用这些酶技术的血糖监测系统不在此警告范围之列。
  对血糖值的过高估计可能导致不正确的胰岛素治疗。据报告,由于错误地将血糖值判读过高,造成一些糖尿病或非糖尿病患者因过量使用胰岛素而导致低血糖或昏迷[11-12]。加拿大卫生部已经收到了错误判读正在接受艾考糊精腹膜透析患者的血糖值的报告。
为此,加拿大卫生部提出以下建议:
  l 请仔细阅读产品使用说明、标签或咨询生产商,从而识别哪些检测系统容易受到糖类物质(如麦芽糖、半乳糖和木糖)的干扰。
  l 请在医院使用具有葡萄糖专一性的检测系统。
  l 当非葡萄糖专一性血糖仪得出的数据与患者的临床情况不符时,请考虑进行血浆葡萄糖化验。
  加拿大卫生部将继续关注这一问题,并及时更新信息。
参考信息:
1. Gaines AR, Ross Pierce L, Patricia A. Bernhardt. Fatal Iatrogenic Hypoglycemia: Falsely Elevated Blood Glucose Readings with a Point-of-Care Meter Due to a Maltose-Containing Intravenous Immune Globulin Product.
2. Adverse Event Report in FDA-MAUDE: Roche Accu-Chek Comfort Curve Test Strips.
3. Kroll HR, Maher TR. Significant hypoglycaemia secondary to icodextrin peritoneal dialysate in a diabetic patient. Anesth Analg. 2007; 104:1473-4.
4. Nienhuis WA, Bruijns RH, Vastenburg G, Wouters RS. Hypoglycaemic coma due to falsely elevated glucose values in a patient with diabetes mellitus and peritoneal dialysis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006; 150:1574-6.
5. Riley SG, Chess J, Donovan KL, and Williams JD. Spurious hyperglycaemia and icodextrin in peritoneal dialysis fluid. BMJ, 2003; 327:608-9.
6. Wens R, Taminne M, Devriendt J, Collart F, Broeders N, Mestrez F, Germanos H, Dratwa M. A previously undescribed side effect of icodextrin: overestimation of glycemia by glucose analyzer. Perit Dial Int. 1998; 18:603-9.
7. Slim S, Griffiths MJ, Gama R. Icodextrin - still a cause for concern with blood glucose monitoring in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients with diabetes. Ann Clin Biochem. 2007; 44:196-7.
8. Octagam Monograph. Octapharma Canada Inc.
9. Cangene Corporation. HepaGamB: Hepatitis B Immune Globulin[Human] Injection with Conditions.
10. Baxter: Extraneal (Icodextrin) Peritoneal Dialysis Solution.
11. Kannan S, Rowland CH, Hockings GI, Tauchmann PM. Intragam can interfere with blood glucose monitoring. MJA. 2004; 180(5):251-2.
12. Souza SP, Castro MCR, Rodriques RA, Passos RH, Ianhez LE. False hyperglycaemia induced by polyvalent immunoglobulin [letter]. Transplantation. 2005; 80(4):542-3.

(加拿大卫生部网站)

说  明

本网页收录信息主要来自于国家食品药品监督管理局药物警戒快讯、药品不良反应通报、美国食品药品监管局(FDA)、英国药物和保健产品管理局(MHRA)、加拿大卫生部(Health Canada)、澳大利亚治疗物品管理局(TGA)等官方网站,由中国毒理学会临床毒理专业委员会整理。

 

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